Потеря активности гена XRN1 в мозге не дает мышам испытывать чувство насыщения из-за толерантности к действию лептина. Такие животные легко набирают лишний вес из-за слишком хорошего аппетита.
Ожирение является глобальной проблемой современности: более 650 миллионов взрослых людей во всем мире имеют избыточный вес. Это состояние является доказанным фактом риска развития таких тяжелых патологий как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и рак. Основная причина ожирения – это дисбаланс между потреблением пищи и расходом энергии. В регуляции аппетита принимают участие самые разные органы и ткани, основными являются головной мозг, желудок, поджелудочная железа, печень и жировая ткань. Однако, ученые до сих пор не имеют детального представления о том, как именно происходит слаженная работа всех этих элементов.
Ученые создали линию мышей, у которых в нейронах гипоталамуса был неактивен ген XRN1. Гипоталамус является областью промежуточного мозга, которая обеспечивает нейроэндокринную функцию и участвует в регуляции гомеостаза организма за счет поддержания температуры тела, циклов сна и бодрствования, контроля чувств жажды и голода. Животные без белка XRN1 в 6-недельном возрасте начинали очень быстро набирать вес, а к 12-неделям уже страдали ожирением. Интересным оказался факт, что у этих мышей был аномально высокий уровень лептина в крови, благодаря которому они не должны были испытывать чувство голода. Но наблюдения говорили об обратном: мутантные мыши ели практически вдвое больше своих нормальных собратьев, что говорит об устойчивости к лептину. Также животные страдали инсулинорезистентностью. По мере того, как мыши становились старше, уровни глюкозы и инсулина в крови значительно повышались вместе с повышенным уровнем лептина.
Чтобы получить дополнительную информацию о том, как потеря функции XRN1 приводит к лептиновой устойчивости и повышению аппетита, ученые изучили в гипоталамусе изменение активности генов, регулирующих аппетит.
Исследователи обнаружили, что у мышей с ожирением была повышена концентрация мРНК гена AGRP, что сопровождалось усиленной выработкой одного из самых мощных стимуляторов аппетита – агути-подобного пептида (AgRP). Лептин обычно подавляет активность AgRP, но при потере функции XRN1 по какой-то причине перестает справляться со своей задачей. Точный механизм этого явления остается пока невыясненным.
Определение того, какие именно нейроны и белки участвуют в регуляции аппетита, и определение полного спектра причин появления устойчивости к лептину может привести к разработке персонализированных и прецизионных программ лечения ожирения.
