Биовейвер (biowaiver) – это возможность для разработчиков лекарств продемонстрировать биоэквивалентность (БЭ) лекарственных препаратов (ЛП) без проведения исследований in vivo.
Biowaiver переводится с английского языка как «waiver of a in vivo bioequivalence study». Глагол waive означает освобождать, отказываться от требования. То есть биовейвер – это освобождение от проведения исследования биоэквивалентности при выполнении определенных условий.
Биовейвер в полном понимании нельзя признать процедурой, скорее, это основания освобождения от необходимости проведения исследования in vivo нежели последовательность выполнения определенных операций. Так как в зависимости от лекарственной формы, пути введения требуются разные доказательства. Вместе с тем в русскоязычной научной литературе биовейвер часто упоминается именно как «процедура биовейвер».
Обоснование конкретного биовейвера можно рассматривать в качестве процесса. В связи с этим необходимо понимать, что регулятор и организация которая проводит экспертизу лекарственных препаратов не будет обосновывать биовейвер за разработчика/производителя ЛП, даже, если это очевидно для данного действующего вещества (ДВ) и даже, в случае если до этого уже были зарегистрированы 10 аналогичных воспроизведенных препаратов с применением биовейвера, т.е. разработчик/производитель должен самостоятельно с помощью собственных исследований, а также с помощью литературных данных привести все возможные аргументы в пользу возможности биовейвера, в противном случае можно получить запрос с предоставлением этих данных, или даже отказ в регистрации при совокупности серьезных замечаний к регистрационному досье и качеству препарата.
Итак, основная цель биовейвера – уменьшение количества исследований БЭ если эквивалентность in vivo подтверждается обоснованными данными, полученными in vitro.
Согласно нормативным документам ЕАЭС можно выделить пять основных видов биовейвера:
- Биовейвер для дополнительных дозировок (п.60 Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС; п. 28 Приложения №9 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС; Раздел IV Приложения №10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС; Приложения №12 и 13 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС).
- Биовейвер для отдельных лекарственных форм (ЛФ) (Приложение №1 , Приложение №12 и Приложение 13 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС).
- Биовейвер основанный на биофармацевтической системе классификации БКС (1 и 3 класс) (Приложение №4 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС).
- Биовейвер основанный на IVIVC (in vitro-in vivo correlation) (Приложение № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в ЕАЭС).
- Биовейвер в случае изменений состава, технологии или места производства.
Биовейвер для дополнительных дозировок
Соответственно для воспроизведенных пероральных препаратов без изменения скорости высвобождения ДВ из лекарственной формы не надо проводить исследование БЭ для каждой дозировки. Вместо этого допускается проведение, например, только одного исследования БЭ в сранении с референтным препаратом, а дополнительные дозировки будут признаны биоэквивалентными на основании результатов in vitro испытания Растворения. Т.е. если будет доказано, что скорость и степень высвобождения ДВ из лекарственной формы воспроизведённого препарата, при ее растворении в средах имитирующих значения pH желудочно-кишечного тракта человека, будут эквивалентными между всеми дозировками.
Однако для этого типа биовейвера применяются ограничения, касающиеся состава вспомогательных веществ дозировок, технологии и места производства. Если будут иметься различия, то биовейвер будет не применим и надо будет выполнять исследования БЭ для каждой дозировки.
В отношении ЛП с модифицированным высвобождением ДВ как правило требуется изучение каждой дозировки в исследовании БЭ, при чем как в условиях натощак, так и с приемом пищи. Но для них также возможен биовейвер для дополнительных дозировок, который позволяет сократить объем требуемых исследований. Т.е. для одной дозировки проводится исследование БЭ с пищей и натощак, а для дополнительных дозировок – только натощак, если референтный препарат по инструкции принимается натощак. Вместе с тем для данных ЛП имеются дополнительные уточнения, которые также следует учитывать, однако это тема отдельной публикации.
В отношении биовейвера для отдельных ЛФ можно сказать следующее.
Это могут быть ЛП, биодоступность которых самоочевидна:
· растворы для парентерального введения,
· глазные/ушные растворы,
· растворы для местного, наружного, ингаляционного или перорального применения,
· газы для ингаляционного введения
При условии содержания действующего вещества в одинаковом количестве и ЛФ по отношению к ЛП сравнения, при отсутствии содержания вспомогательных веществ, способных существенно сказаться на абсорбции действующего вещества (системной/локальной). И растворы должны быть истинными, не применимо если раствор в виде суспензии.
Также это могут быть лекарственные препараты в следующих лекарственных формах:
· ЛП в ЛФ с немедленным высвобождением системного действия, не предназначенные для приема внутрь (ректальные ЛФ) при условии, что ЛП представляет собой истинный раствор;
· Эмульсионные ЛФ для внутривенного введения, при условии, что ЛФ не предназначена для контролируемого высвобождения и (или) контролируемого распределения (векторной доставки), а способ и скорость введения совпадают с таковыми для зарегистрированного ЛП;
· ЛП липидов для внутривенного парентерального питания при сопоставимости физико-химических свойств;
· Мицеллярные растворы для в/в введения при условии, что при разведении ЛП происходит быстрый распад мицелл, а ЛФ не предназначена для контролируемого высвобождения или распределения, способ и скорость введения совпадают с зарегистрированным ЛП, вспомогательные вещества не влияют на распределение, метаболизм и выведение ДВ, а также при схожести физико-химических свойств (например, критическая концентрация мицеллообразования, способность ЛФ к солюбилизации, свободная и связанная фракция ДВ и размер мицелл).
Биовейвер для всех данных видов возможен при условии аналогичности либо высокого сходства составов сравниваемых ЛП и отсутствии влияния вспомогательных веществ, так называемая биоэквивалентность подтвержденная с помощью данных фармацевтического качества или данных фармацевтического качества и данных in vitro .
Эмульсии, хоть и представлены в списке, но, как правило, не подлежат процедуре биовейвера. Однако для эмульсий дополнительно необходимо представить подтверждение высокой схожести физико-химических свойств, включая фракционный состав дисперсной липидной фазы и другие значимые характеристики эмульсии, в т.ч. поверхностные свойства (например, реологические свойства).
Также биовейвер возможен и для других лекарственных форм местного действия (например однофазные гели и мази).
Биовейвер на основании БКС применим для ЛП для приема внутрь в твердых ЛФ системного действия с немедленным высвобождением, содержащие высоко растворимые ДВ с широким терапевтическим диапазоном, с предсказуемой абсорбцией (высокой и ограниченной - I и III класса по БКС соответственно) (Приложение № 4 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности ЛП в рамках Евразийского экономического союза). Дополнительно нужно доказать, что скорость и степень высвобождения ДВ из лекарственной формы воспроизведённого препарата, при ее растворении в средах, имитирующих значения pH желудочно-кишечного тракта человека, будут эквивалентными в испытании Растворение.
Также данный вид биовейвера возможен для комбинированных ЛП с немедленным высвобождением при условии, что все ДВ принадлежат к I или III классу по БКС;
В случае таблеток, диспергирующих в полости рта, данный вид биовейвера также возможен, при условии подтверждения того факта, что ДВ не всасывается в полости рта, а требует проглатывания для последующего всасывания из ЖКТ, относятся к I или III классу по БКС).
Биовейвер на основании БСК не применим для:
· Подъязычных твердых лекарственных форм, т.к. всасывание происходит до поступления в ЖКТ и не возможно оценить потенциальную биодоступность по результатам испытания Растворения.
· Защечных твердых лекарственных форм, по той же причине, что и для подъязычных форм.
· Твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением, т.к. невозможно предсказать потенциальную биодоступность.
· ЛП с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, амиодарон), т.к. в случае ошибочного заключения о биоэквивалентности, риски для пациентов будут крайне высоки из-за потенциальной неэффективности или развития тяжелых нежелательных реакций.
Биовейвер основанный на IVIVC не освобождает от полного отказа от проведения исследований с участием человека, но позволяет сократить их количество. Как правило он применим для препаратов с модифицированным высвобождением, когда в исследованиях in vivo (с участием добровольцев или пациентов) полученные результаты оценки фармакокинетики сильно коррелируют с результатами испытания Растворения лекарственной формы. Для такого ЛП могут не потребоваться дополнительные исследования, например, при изменении состава или каких-либо других изменений в процессе разработки препарата или пострегистрационных изменений. Как правило это присуще оригинальным препаратам, т.к. разработчики и производители воспроизведенных препараты редко проводят такое изучение.
Биовейвер в случае внесения изменений
В процессе разработки, а также в пострегистрационном периоде возможны различные изменения препарата, как состава, так и лекарственной формы. В ряде случаев, если эти изменения не изменяют биодоступность препарата, тогда возможно выполнить тест Растворения и не проводить новые исследования биоэквивалентности. В противном случае, например, при включении в состав веществ, оказывающих влияние на всасывание (сорбитол), потребуется выполнить новое исследование биоэквивалентности. Как правило для оценки степени изменений состава используют правило 10%, т.е. если суммарно изменения больше 10% следует выполнять исследование БЭ. Более подробно ознакомиться с рекомендациями по оценке степени изменений можно в работе по ссылке: http://www.fptl.ru/biblioteka/razrabotka-i-ekspertiza-LS/NCJeSMP_2014-03_STKR-pri-postregistracionnih-ismeneniyah.pdf.
А также в публикации https://dzen.ru/a/ZiUSw9cHVTY5M9vw?share_to=link.
В заключение исходя из норм ЕАЭС есть возможность доказать биоэквивалентность воспроизведённого препарата без проведения клинических исследований. Некоторыми видами биовейвера производители и разработчики пользуются довольно широко, и давно. Но не уделяют достаточного внимания возможности применения биовейвера основанного на БКС. Вместе с тем это новый и достаточно экономный путь выведения на рынок ЕАЭС новых воспроизведенных препаратов.
Если интересует возможность применения биовейвера, более подробные требования к биовейверу, оформлению документов и примеры подписывайтесь на канал: bioequivalence_in_EAEU.