Недавно опубликованное клиническое исследование ожидаемого лечения или стимулированной ВМИ (внутриматочная инсеминация) у пациентов с бесплодием неясного генеза с неблагоприятным прогнозом на естественное зачатие подтвердило превосходство ВМИ. В недавней редакционной статье было предложено, чтобы все подобное лечение основывалось на индивидуальном прогностическом подходе.
«Бесплодие неясного генеза» - один из немногих ошибочных терминов в репродуктивной медицине. Конечно, существует какое-то объяснение этой кажущейся загадке, но до сих пор это объяснение не поддается диагностике. Другой парадокс необъяснимого бесплодия заключается в том, что некоторые, даже многие, из тех, кому поставлен такой диагноз, забеременеют естественным путем, поэтому «продолжать попытки» - ведение пациенток - является реалистичным первым подходом к лечению. Однако у пациентов старше 30 лет не так много времени для ожидания, и обычно требуется прямое вмешательство.
Бесплодие неясного генеза обычно определяется как неспособность зачать ребенка после 12 месяцев попыток, но без каких-либо отклонений, выявленных при обследовании. По оценкам, распространенность бесплодия неясного генеза составляет около 10% от всех случаев бесплодия, а перспективы наступления беременности (естественной или искусственной) зависят от обычных прогностических факторов (возраст женщины, длительность бесплодия, количество и подвижность сперматозоидов, предыдущая беременность). Однако, независимо от того, хороший прогноз или плохой, лечение обычно проводится по обычному списку: ведение беременности, стимуляция яичников (кломифен цитрат, летрозол или гонадотропины), ВМИ отдельно или со стимуляцией, или ЭКО/ИКСИ.
Эти методы лечения проверялись в ходе многих исследований, но, согласно предыстории нового исследования, почти всегда в случаях с хорошим прогнозом. Однако недавний Кокрановский обзор, проанализировав более 20 РКИ с участием более 4 000 пар, пришел к выводу, что «доказательств различий в живорождении между ожидаемым ведением беременности и другими четырьмя методами лечения (OS, IUI, OS-IUI и ЭКО/ИКСИ) недостаточно». Таким образом, переведя полученные результаты в повседневные цифры, эксперты предположили, что если вероятность рождения живого ребенка после ведения беременности принимается равной 17%, то вероятность рождения живого ребенка после OS, IUI, OS-IUI и ЭКО составит 9-28%, 11-33%, 15-37% и 14-47%, соответственно. Однако, когда в анализ были включены только пары с плохим прогнозом естественного зачатия, авторы обнаружили, что стимулированная ВМИ и ЭКО/ИКСИ повышают частоту живорождения гораздо лучше, чем ожидаемое ведение (ОР 4,48). Эти результаты были подтверждены в новозеландском РКИ, о котором сообщалось в то же время (исследование "TUI"), в котором женщины, рандомизированные на ВМИ, имели более высокую кумулятивную частоту живорождения по сравнению с теми, кому было назначено ожидающее ведение беременности (31% против 9%).
Теперь новое РКИ, посвященное лечению бесплодия неясного генеза у пациенток с плохим прогнозом, похоже, подтверждает выводы Кокрановского исследования и исследования TUI, аналогично обнаруживая, что частота живорождения после стимулированной ВМИ выше, чем после периода ожидаемого ведения в течение как минимум шести месяцев (33% против 13%). Исследование представляло собой многоцентровое РКИ, проведенное в консорциуме голландских клиник среди пар с плохим прогнозом в соответствии с прогностической моделью Хуно и коллег (т.е. прогностический балл 30% или менее для естественного зачатия), впервые описанной в 2004 г. Пары с диагностированным бесплодием неясного генеза и плохим прогностическим баллом были рандомизированы либо на шестимесячное ожидающее ведение (экспериментальная группа), либо на максимум шесть циклов стимулированной ВМИ в течение шести месяцев. Средний возраст женщин в обеих группах составил 34 года.
Испытание было начато в 2016 году с намерением набрать 1091 пару, но к сентябрю 2020 года только 178 пар были рандомизированы из 360, которые изначально считались подходящими для участия в испытании, т.е. темп снижения составил около 50%. Таким образом, исследование было остановлено досрочно «из-за медленного темпа включения и, как следствие, недостатка финансирования», что частично объясняется результатами (и медленным ходом) новозеландского исследования TUI. Тем не менее, в голландском исследовании был проведен анализ планов, основанных на принципе «намерение к лечению», и результаты показали более низкий уровень частоты живорождения у пар, которым было назначено ожидаемое ведение пациенток, чем у пар, которым было назначено ВМИ-ОС (12/92, 13% против 28/86, 33%). Разница сохранилась после поправки на возраст, ИМТ и другие переменные. Однако анализ post-hoc среди женщин в возрасте 38-43 лет (хотя и в небольшом количестве) выявил схожие показатели частоты живорождения в двух группах (16% против 18%), что, по мнению авторов, говорит о том, что ВМИ в этой группе «не препятствует естественному снижению фертильности».
В отчете об исследовании содержится интересный комментарий о медленном наборе участников, особенно о 182 подходящих парах, которые отказались от рандомизации. Почти половина из них предпочла дождаться ВМИ или ЭКО, не имея никакой «неопределенности» в отношении ожидаемого лечения. Подобные аргументы были широко представлены в дискуссиях о дополнительном лечении или включении в другие РКИ (особенно в Европе), что пациенты и их клиники предпочитают более активное лечение. Действительно, Shingshetty и др. в недавнем комментарии по лечению бесплодия неясного генеза отметили, что многие пары «скептически относятся к ожидаемому подходу и хотят получить лечение»; и точно так же клиники отмечают, что «этот подход [ожидаемое ведение] никогда не был популярен среди клиницистов, которые, как правило, предпочитают путь лечения, основанный на возрастающих степенях инвазивности и/или затрат».
Альтернативный подход, которому отдает предпочтение редакционная статья, основан на индивидуальном прогнозе, «когда решение о лечении основывается на предполагаемых шансах естественного зачатия и зачатия в результате лечения», а не на универсальном подходе, когда все пары с необъяснимым бесплодием рассматриваются как однородная группа. Однако пока, как отмечается в редакционной статье HR Open, доступность надежных прогностических моделей ограничена, что препятствует возможности «делать прогнозы в реальном времени во время консультации». И это, добавляют они, потребует надежных доказательств из РКИ, чтобы продемонстрировать пользу этих моделей в клинической практике.
Многие из таких исследований включены в готовящееся руководство ESHRE по бесплодию неясного генеза, которое сейчас открыто для рассмотрения заинтересованными сторонами. Многие из перечисленных рекомендаций основаны на «убедительных» доказательствах, в частности, что «ВМИ в сочетании со стимуляцией яичников рекомендуется вместо ожидаемого лечения» и «рекомендуется в качестве первой очереди лечения». Пока, но в зависимости от ответа заинтересованных сторон, не рекомендовано никаких «альтернативных подходов».