Биполярное аффективное расстройство, которое по старой советской памяти кое-кто все еще называет маниакально-депресивным психозом, является одним из самых распространенных и сложных органических расстройств психики. Его сложность, включающая чередование фаз, разную степень их симметричности и прочие моменты, часто осложняет диагностику и точность постановки диагноза, и поэтому при разных подходах распространенность этого недуга варьируется от 0,55% до 7% населения. При этом, если, скажем, для шизофрении характерна манифестация – первое яркое проявление болезни, – в возрасте от подросткового до примерно тридцатилетнего, то БАР чаще дебютирует в возрасте от 25 до 44 лет – на эти случаи приходится примерно 46,5% случаев. Более того, около 20% заболевших обнаруживают у себя БАР уже после 50 лет.
Наиболее ярким и понятным для окружающих страдающего БАР человека отличием болезни считаются смены фаз – маниакальной, когда человек гиперактивен и доходит зачастую до крайней степени возбуждения с потерей способности формулировать речь и контролировать аффект, и депрессивной – вплоть до полной потери интереса к жизни и способности видеть в ней смысл. Пациенты с БАР имеют высокий риск самоубийств именно из-за сложности в самоощущении и крайней эмоциональной нестабильности.
Несмотря на все вышеперечисленное, на сегодняшний день даже в российской, откровенно отстающей психиатрии существует множество подходов, позволяющих стабилизировать состояние пациентов с БАР и полностью интегрировать их в социальную жизнь даже после тяжелого и длительного лечения в стационаре. Человек с БАР чаще всего не теряет интеллектуальных способностей и даже при тяжелых случаях и при плотной терапии способен вести интеллектуально и физически активную жизнь.
Не является это расстройство и причиной для отказа от планов завести детей. В целом, само по себе наличие БАР никак не препятствует успешному течению беременности, благополучным родам и полноценной семейной жизни. В отличие, скажем, от эпилепсии, специфика которой подразумевает возможность критического влияния на плод в период вынашивания, БАР при верном подходе не понижает качество жизни при беременности и не дает непосредственных тератогенных эффектов.
Иначе дело обстоит с самой терапией, которую чаще всего страдающим БАР приходится вести пожизненно. У препаратов, контролирующих состояние таких пациентов, есть варьируемые от безобидных до крайне опасных тератогенные эффекты.
Основные препараты терапии БАР.
Основными препаратами, используемыми при терапии БАР и для профилактики наступления острых фаз, являются:
- препараты лития – в различных вариантах, например – карбонат лития (Седалит и т.д.);
- вальпроевая кислота (вальпарин, конвулекс, депакин);
- карбамазепин;
- ламотриджин;
- топирамат.
В западной системе классификации FDA все эти препараты, кроме ламотриджина, относятся к группе D – то есть, их тератогенные эффекты подтверждены исследованиями.
Литий
Литий в своих различных вариациях обладает серьезным токсическим воздействием при хроническом превышении определенных доз. Скажем, при концентрации лития в крови 5-6 ммоль/л существует риск гибели человека, но терапевтическая концентрация лития в обычных условиях куда как ниже – всего 0,6-0,8 ммоль/л. При активном лечении она не достигает 0,9 ммоль/л. Однако даже умеренная терапия доносит до организма, а также до плода при вынашивании и до грудного молока часть токсического эффекта. В частности, наиболее известен в качестве возможного осложнения риск развития у плода особого типа порока сердца – аномалии Эбштейна. Помимо этого, при несоблюдении рекомендаций по отмене препаратов лития за 7-10 дней до родов есть риск развития токсических эффектов в виде синдрома «вялого младенца», что чревато нарушениями дыхания новорожденного, снижением мышечного тонуса, синюшностью кожных покровов.
Несмотря на то, что риск развития порока сердца в абсолютном значении сравнительно невысок – всего 0,1%, - а синдром «вялого младенца» чаще является транзиторным, то есть проходит при правильном уходе, - риски такого рода рекомендуется снижать по мере возможности.
В частности, в первый триместр беременности рекомендуется снижать дозу лития планомерно в течение 2-4 недель плоть до временного полного отказа от приема препарата хотя бы на первый триместр. Суть здесь в том, что именно в этот период формируется сердечная мышца будущего младенца, и наибольший вред для нее возможен именно в это время.
Традиционно, резкая отмена психоторпных препаратов – нейролептиков, антидепрессантов, нормотимиков считается приемлемой только в случае, если риск обострения расстройства, синдрома отмены и эффекта отдачи не превышает риск осложнений от продолжения приема – например, при злокачественном нейролептическом синдроме. В остальных случаях считается правильным отменять препарат «лесенкой» - по графику планомерного снижения дозы – например, с 1000 мг до 500 мг, затем до 250 мг и так далее. В случае незапланированной беременности также не следует отменять препараты лития аварийно – концентрация препарата мгновенно до нуля не сократится, и риск тератогенных эффектов сохранится, а вот риск резкого рецидива мании поднимется, причем наступить он может до 11 раз быстрее, чем при плановой отмене той же «лесенкой» в 2-4 недели.
Также важно помнить о том, что при продолжении приема препаратов лития во время беременности необходимо как можно чаще контролировать наличие поддержание терапевтической концентрации лития в крови, поскольку в ходе беременности почки перерабатывают его быстрее, и иногда дозу требуется повышать, в зависимости от текущего состояния анализа крови. Общие рекомендации также остаются в силе – например, потребление умеренного количества соли для поддержания уровня натрия в организме – это влияет на скорость выведения лития, - и регулярное потребление хотя бы 2 литров воды в сутки – это помогает меньшему количеству лития выходить из организма слишком быстро.
Вальпроевая кислота
Вальпарин и прочие препараты по списку далее относятся к группе антиконвульсантов, то есть подходят для лечения эпилепсии, но также используются для постоянной терапии БАР – как правило, в связке с литием.
Препараты на основе вальпроевой кислоты показывают свою крайнюю эффективность, как нормотимики. Их эффект в случаях, когда в картине БАР преобладают яркие маниакальные эпизоды, доказан многими исследованиями, поэтому вальпарин, депакин или конвулекс часто входят в шорт-лист рекомендованных препаратов для пациентов с БАР. Однако с этой группой лекарств все куда как сложнее, чем с тем же литием.
Если эффекты препаратов лития относительно контролируемы, а риски получения отклонений в развитии плода при их приеме не заоблачно высоки, то использование антиконвульсантов поднимает ставки в это вопросе в десятки раз. Например, при монотерапии вальпроатом риск развития крупных аномалий развития плода, по некоторым исследованиям может быть до 10,73%, а отдельные исследования – например, в работе специалистов из Великобритании и США, - показывают на примере нескольких сотен наблюдаемых до 25% негативных результатов, в которые входят:
- развитие дефектов сердца;
- дефекты нервной трубки плода;
- телесные дефекты – конечностей, гениталий, размера головы;
- лицевые дефекты – расщелины губы и неба и т.д.
- замедление внутриутробного роста, общая недоразвитость.
Помимо того, существуют реальные шансы на проблемы в перспективе развития ребенка – в некоторых исследованиях отмечалось, что дети трех лет, подвергшиеся до рождения воздействию вальпроата, показывали уровень интеллекта, в среднем, на 9 и 6 баллов ниже, чем те, чьи матери принимали, соотвественно, ламотриджин и карбамазепин.
Важно отметить, что риск развития подобных аномалий в случае с препаратами на основе вальпроевой кислоты считается в 2-4 раза более высоким, чем при применении, например, карбамазепина и ламотриджина. Также отмечались проблемы в когнитивном и поведенческом отношении патологического плана и при дальнейшем наблюдении за детьми-участниками этих исследований.
Таким образом, применение вальпарина, конвулекса, депакина и подобных препаратов может быть рекомендовано только в том случае, если терапия другими средствами не дает нужного эффекта, и риск рецидива и фатальных последствий для матери превышает все вышеописанные риски для ее ребенка.
Во всяком случае, наблюдается корреляция между уменьшением дозы вальпроата до 1000 мг в сутки и снижением частоты поражений нервной трубки плода, то есть в перспективе – уменьшением шансов на проблемы ребенка с нервной системой. Неутешительно только то, что сразу пять исследований подтверждают отсутствие существенных корректировок в лучшую сторону при дальнейшем уменьшении дозы, что связывают с высокой активностью вальпроатов, остающихся в крови. Полная же отмена данного препарата при отсутствии существенной компенсации в виде, например, терапии литием, чревата все тем же молниеносным – в 11 раз, - ускорением возможного рецидива мании.
Карбамазепин
По данным ряда европейских исследований, карбамазепин является более безопасной альтернативой на случай, если он подходит конкретной пациентке. Например, общая частота врожденных дефектов при монотерапии карбамазепином – всего 2,2%, что куда как ниже случая с вальпроатами. Проблемы с нервной трубкой, при этом, возникали в 0,5-11% случаев.
Но не все так благополучно – по другим исследованиям, при применении карбамазепина в паре с другими психоторпными препаратами серьезные проблемы с развитием и даже гибель детей наблюдались в 14% случаев, что выше даже чем при монотерапии, например, вальпарином.
Еще более неприятные данные собраны в результате других исследований в мире, включая Европу, и США, и Индию. В одном из исследований был выявлен риск появления лицевых дефектов вроде тех же трещин в губе и небе, который оказался выше общего по миру в целых 24 раза. Менее заметный, хотя и также пугающий результат был получен в местном исследовании, где из нескольких десятков женщин у 11% родившихся живыми детей были подобные дефекты лица, у 26% были недоразвиты конечности, а у 20% наблюдались существенные общие задержки в развитии. 6,3% детей, получивших до рождения воздействие карбамазепина, получали пороки сердца.
Таким образом, при большей безопасности карбамазепина в отдельных региональных исследованиях, общая картина не позволяет свести его тератогенность к достаточно спокойным значениям, и он также не становится препаратом первого выбора при беременности пациентки.
Ламотриджин
Ламотриджин известен как препарат, больше сориентированный на случаи БАР с ярко выраженными депрессивными эпизодами. Информации о его тератогенном воздействии не так много, как в случае с двумя его аналогами выше и даже она довольно противоречива.
В целом, по сводным данным, считается, что врожденные дефекты, напрямую связанные с приемом этого препарата невелики – порядка 2,6—3,2% от всех детей, матери которых принимали его в период беременности. Это немного по меркам общей статистики врожденных проблем различного толка – с сердцем, нервной системой и так далее. Но на примере британских исследований можно увидеть, что отдельной статьей именно ламотриджин считается причиной появлений примерно 1% нетипичных для общих случаев лицевых дефектов – лицевых расщелин, что подтверждают сразу несколько исследований, причем это наиболее характерно для случаев, когда применяемая доза была больше 200 мг/сутки.
В целом, ламотриджин, если опираться на имеющиеся исследования, даже в самом пессимистическом случае видится более безопасным выбором для беременных пациенток, чем вышеперечисленные аналогичные препараты, однако в случае ярко выраженных маний некоторые специалисты не считают его достаточно эффективным и склоняются к выбору терапии литием и боле активными антиконвульсантами.
Топирамат
Топирамат является также не столь широко исследованным препаратом, как тот же вальпарин, но уже по имеющимся данным есть достаточно четкая связь между его использованием и появлением дефектов в виде расщелин губ и неба у детей, подвергшихся его воздействию в чреве матери. Американские исследователи говорят о повышении риска таких дефектов в 21,3 раза, британские – в 16, что представляется крайне серьезной угрозой для плода.
Сочетания препаратов
Как было замечено выше, риски появления целого ряда существенных проблем с формированием и развитием плода связано, помимо индивидуальных свойств препаратов, с их сочетанием в смешанной терапии. Зачастую врач не может использовать для конкретного пациента только монотерапию. Отдельные симптомы пациента, острое состояние мании, индивидуальная непереносимость высоких доз одного препарата или риски быстрого развития рецидива вынуждают добавлять в терапию не только типичные для БАР нормотимики, но и, например, нейролептики (например, кветиапин, арипипразол и т.д.) и другие препараты, в том числе – той же группы антиконвульсантов.
Например, существуют данные о том, что риск врожденных дефектов может существенно подниматься в случае, если антиконвульсанты перекликаются между собой с вальпроатом, фенобарбиталом и фенитоином. Помимо того, есть достаточно неожиданные корреляции – например, сочетанное использование препаратов на основе вальпариновой кислоты и ламотриджина выдают 9,1-9,6% серьезных врожденных дефектов даже при понижении доз обоих препаратов, а вот карбамазепин и ламотриджин в сочетании заметного числа таких дефектов уже не дают. Аналогично, ламотриджин с другими антиконвульсантами, как правило, показывал порядка 2,9% случаев серьезных проблем в целом. Основная гипотеза заключается здесь в том, что вальпроат способствует повышению постоянно находящейся в крови дозы ламотриджина, увеличивая таким образом совокупный риск получения тератогенного эффекта.
Что делать
Как ясно из вышеописанного, нормотимики в целом и антиконвульсанты – в особенности, - несут довольно высокий риск развития тератогенных эффектов. Фактически, приме данных препаратов без какой-либо оглядки на замечания врачей и перекрестных консультаций с гинекологом, лечащим психиатром и терапевтом может нести последствия, которые разрушат возможное благополучие ребенка и самой матери, поэтому крайне рекомендуется обязательно сверяться со всеми этими специалистами на каждый этапе беременности.
В любом случае, при уже наступившей беременности отмена вальпроата, карбамазепина и лития считается общим местом, тогда как британские специалисты также рекомендуют и отмену ламотриджина. Очевидно, что в течение беременности, с гормональными перестройками организма риски рецидива БАР при отсутствии терапии будут крайне высоки, поэтому вернуться к терапии придется, и здесь важно не навредить – сверяться с дозами и ответом организма, анализами, избегать, по возможности, комбинированной терапии. Важно помнить, что каждый из этих препаратов несет свои последствия и для организма матери, но в сравнении с восстановлением качества жизни эти риски для самой пациентки несущественны, а вот ребенок находится под угрозой куда как выше.
В любом случае, лучшее, что можно сделать – это тщательно спланировать беременность и процесс подготовки к ней. Как раз в это время – до зачатия, - лечащий психиатр может оценить ответ организма пациентки на монотерапию и уменьшение дозы, чтобы убрать сочетаемые с основным препараты на время беременности, ументшить интоксикацию и, если состояние остается стабильным, успешно назначить на время вынашивания только одно средство. В таком случае, риски вреда плоду кратно уменьшатся уже на этом этапе. Далее важно провести отмену препарата при зачатии и в начале беременности – в тот самый первый триместр, - а также не забыть о назначении фолиевой кислоты, 3-5 мг которой доказано помогают избежать дефектов нервной трубки, хотя и не помогают обнулить риск появления других осложнений.
В части планирования беременности следует помнить и о консультации по части использования противозачаточных средств.
Карбамазепин в дозах, превышающих 1200 мг/сутки и топирамат от 200 мг/сутки сильно повышают скорость распада и вывода оральных контрацептивов, поэтому в случае с ними наиболее надежно применять другие методы контрацепции – презервативы, спирали, свечи и т.д. Также карбамазепин отмечен в понижении или полном отключении эффективности подкожных имплантов леворгестереля. В качестве альтернативы врач может назначить КОК с содержанием эстрогенов не менее 50 мкг, но эффективность такой контрацепции все равно будет ниже, чем у женщин, не принимающих антиконвульсанты и прочие психоторопные препараты. Кстати, таким же образом ведет себя ламотриджин – есть исследования, доказывающие его критическое влияние на работу КОК. В обратную стороны, КОК доказано снижают концентрацию ламотриджина.
В остальных случаях приема нормотимиков – лития, вальпарина и т.д. – эффективность оральных контрацептивов снижается не столь драматично, но вышеуказанная рекомендация использовать барьерную или внутриматочную контрацепцию остается в силе, т.к. влияние психоторопных препаратов на гормональный фон корректируется, в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки.
Другие мифы о БАР, помимо того, то с ним нельзя рожать, здесь https://dzen.ru/a/Y9KR3hUikS_SBCB8
