Мозг взрослого млекопитающего обладает замечательной приспособляемостью, но его способность производить новые нейроны в ответ на травмы очень ограничена.
Трансплантации незрелых проекционных нейронов может восстановить корковые контуры.
Хотя черепно-мозговая травма ЧМТ включает в себя механическое повреждение и широкий спектр факторов, присущих микроокружению травмы, которые неблагоприятны для регенерации.
В травмированном мозге трансплантированные нейроны плохо выживают, не могут перемещаться из места трансплантации, дифференцироваться в ненейронные клетки или оставаться недифференцированными.
Широкомасштабная интеграция четко определенной популяции нейронов, восстанавливающих поведенчески релевантные цепи после ЧМТ, остается труднодостижимой.
Повреждение мозга приводит к массовой, необратимой потере GABA - продуцирующих нейронов у грызунов и людей. Эта разнообразная группа тормозных интернейронов специализируются на контроле над корковым контуром, точно определяя время срабатывания нейронов, участвуя в колебательных ритмах и тем самым обеспечивая возможность конкретных поведенческих событий, таких как обучение и память.
Хотя многие популяции интернейронов после ЧМТ сокращаются в количестве, тормозные нейроны, экспрессирующие парвалбумин нейропептидов (PV) и соматостатин (SST), особенно уязвимы к повреждению.
Корковые интернейроны могут быть регенерированы во взрослом мозге путем трансплантации GABA-прогениторов из эмбрионального медиального ганглионального возвышения (ЭМГ) являющегося источником развития почти всех PV- и SST-экспрессирующих кортикальных интернейронов.
ЭМГ клетки перемещаются на большие расстояния от места трансплантации и синаптически интегрируются в уже существующие цепи в виде зрелых нейронов GABA, обладающих клеточными свойствами, которые поразительно похожи на их родные аналоги.
ЭМГ трансплантации показал многообещающий терапевтический потенциал для приобретенных расстройств, где потеря торможения является основным фактором, такие как эпилепсия и болезнь Альцгеймера.
Эти исследования подтверждают возможность трансплантации интернейронов для восстановления коры головного мозга, но такой подход еще не был изучен при ЧМТ.
С помощью хорошо охарактеризованной модели контролируемого коркового воздействия (CCI) травмы, ученые обнаружили, что трансплантированные ЭМГ клетки мигрируют, дифференцируются и синаптически интегрируются в поврежденный гиппокамп, область мозга, часто нацеленная на лечение ЧМТ.
Поведенческие эксперименты показали, что трансплантация ЭМГ оказывала длительное воздействие на память и посттравматические припадки, не вызывая нежелательных побочных поведенческих эффектов.
Эти результаты свидетельствуют о том, что лечение тормозных контуров является перспективной терапевтической мишенью для лечения ЧМТ.
Клетки ЭМГ на сегодняшний день являются наиболее мигрирующим типом нейронов для трансплантации в доклиническую модель ЧМТ. Способность этих клеток включать электрофизиологически в поврежденные цепи была поразительной, учитывая сообщаемую трудность микроокружения повреждения в поддержке такой широко распространенной интеграции трансплантированных нейронов.
Ингибирующие интернейроны формируют сетевую активность и активируются во время специфических процессов памяти. Поэтому их регенерация имеет важное трансляционное значение для ЧМТ человека, которая включает потерю интернейронов в качестве основной патологии.
Растущие данные исследований на грызунах и на приматах указывают на то, что специфичность памяти может быть нарушена гиппокамповой возбудимостью сети.
Действительно, ученые обнаружили, что усиление GABA-опосредованного торможения после пересадки ЭМГ было достаточно для коррекции нарушений памяти у мышей с тяжелым ЧМТ.
В связи с этим, результаты исследования подтверждают общую концепцию, что соответствующее поведение, такое как память, достигается за счет тонкой балансировки активности основных нейронов.
Восстановление поврежденного мозга в конечном итоге потребует постоянной реконструкции поврежденных цепей.
Это исследование создает основу для последующих испытаний по оценке других четко определенных популяций нейронов для замены в ЧМТ.
Важно в будущих исследованиях рассмотреть возможность того, что трансплантированные интернейроны могут реорганизовать прогрессирующую реактивную пластичность корковых сетей, которая возникает после ЧМТ.
Такие эксперименты помогут повысить терапевтическую эффективность и безопасность стратегий трансплантации нейронов.
Хотя сопоставимый и воспроизводимый протокол генерации прогениторов ЭМГ человека из плюрипотентных стволовых клеток еще не достигнут, результаты обнадеживают, поскольку они указывают на возможность восстановления тормозной сети после ЧМТ.
