Химиотерапия помогла сделать наиболее распространенный вид детского рака одним из самых излечимых, но у исследователей есть доказательства того, что лечение может также привести к рецидивам у некоторых пациентов.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов, у которых острый лимфобластический лейкоз возвращается, вызванные лечением мутации формируют лекарственную устойчивость.
Тиопурины - это класс препаратов, применяемых на большинстве стадий лечения острого лимфобластного лейкоза.
В исследовании приняли участие 103 молодых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, у которых случился рецидив. Большинство рецидивов произошло через девять или более месяцев после постановки диагноза. Анализ показал, что около 20% этих пациентов имели связанные с лечением мутации при рецидивах, некоторые из них были связаны с лекарственной устойчивостью.
"Мутационные признаки специфичны и связаны с терапией, так как присутствуют только в геномах пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза, но не в других детских и взрослых геномах рака", - сказал Чжан.
Результаты исследования подчеркивают необходимость применения менее токсичных методов лечения и подходов точной медицины, сказал соавтор исследования Чинг-Хон Пуй, доктор медицины, заведующий отделением онкологии Святого Иуда.
Среди разрабатываемых препаратов - иммунотерапия, например, CAR-T-клетки и бисспецифические антитела.
"Данное исследование указывает на потенциальную необходимость индивидуализации терапии при возникновении мутаций лекарственной устойчивости при острых лимфобластных лейкозах", - сказал соавтор исследования доктор онкологии и фармацевтики Санкт-Джун Джун Ян.
Другой сокорреспондент - доктор медицины Шанхайского детского медицинского центра и Национального детского медицинского центра и Шанхайского медицинского университета Цзяо Тонга Бин-Бинг Чжоу.
Oстрый лимфобластный лейкоз является наиболее распространенным видом рака в детстве. При нынешнем лечении более 90% педиатрических больных излечивается в течение длительного времени. Прогноз мрачный для пациентов, у которых лейкемия возвращается. На рецидив приходится от 70 до 80% смертей пациентов с острым лимфобластным лейкозом.
Хотя в ходе предыдущих исследований были выявлены мутации лекарственной устойчивости, характерные для рецидивов, происхождение этих мутаций неясно.
Некоторые исследователи предположили, что острый рецидив лимфобластного лейкоза был вызван наличием лекарственно-устойчивых лейкозных клеток, присутствующих при диагностике.
Дети, участвовавшие в этом исследовании, проходили лечение в Китае. Они прошли полное секвенирование генома лейкозных клеток, собранных при диагностике и рецидиве, а также нормальной ДНК. Анализ также включал целевое глубокое секвенирование лейкозных клеток, регулярно собираемых во время лечения 16 пациентов.
Исследователи выявили специфические для рецидивов приобретенные мутации в 12 генах, вовлеченных в реакцию на наркотики, включая FPGS - новый ген, связанный с рецидивами. Анализ также выявил две новые мутационные модели или сигнатуры.
Исследователи показали, что тиопурин стал причиной одной из новых мутационных сигнатур. Дополнительные исследования показали, что мутации приводят к развитию мультирезистентности.
Время рецидивов у пациентов в данном исследовании и наличие специфических для рецидивов мутаций у 12 генов, вовлеченных в реакцию на препараты, позволили понять причину рецидивов.
Математическое моделирование, мутационный анализ и другие данные свидетельствуют о том, что ранее рецидив, вероятно, был вызван наличием лекарственно-устойчивых опухолевых клеток, присутствующих при диагностике.
Следователи предложили использовать двухступенчатую процедуру для объяснения рецидива. Модель предполагает, что рецидив происходит, когда частично лекарственно-устойчивые опухолевые клетки, присутствующие при диагностике, приобретают мутации, связанные с лечением. Теперь лекарственно-устойчивые клетки делятся и в конечном счете вызывают рецидив.
"Это говорит о том, что лекарственная устойчивость не является предрешенным выводом", - сказала Янг. "Это можно предотвратить, изменив дозировку или время лечения." На основании полученных результатов Пуй сказал, что может быть показан скрининг рецидивных пациентов на наличие мутаций резистентности к лекарственным средствам.
