Гефестион родился в столице Македонии Пелле в семье знатного македонянина Аминтора около 356 г. до н. э. Как и другие знатные юноши, он воспитывался при дворе, был одним из «царских пажей», слушал лекции Аристотеля в Миезе.
С юности Гефестион был другом наследника трона Александра. Вместе с ним он отправился в поход на Восток и сражался в рядах конницы гетайров при Иссе.
Зимой 333 — 332 гг. до н. э. после победы при Иссе македоняне вторглись в Левант и начали подчинять финикийские города. Народ сдавшегося Сидона низложил царя, который поддерживал Дария и попросил Александра назначить им нового правителя. Эту миссию царь Македонии доверил Гефестиону.
После осады Тира Гефестион стал командиром агемы гипаспистов — элитного отряда македонской пехоты. Одновременно Гефестион стал одним из семи соматофилаков (телохранителей) Александра. Носители этого звания были своеобразным кадровым резервом царя и позже получали назначения на командные посты или должности сатрапов.
Карьера Гефестиона пошла вверх после захвата Вавилонии и суда над командиром гетайров Филотой. Главным обвинителем Филоты на суде был полководец Кратер, который мог продвинуться по службе в случае устранения Филоты и его отца Пармениона. Вторым важным обвинителем был Гефестион. Именно он настоял, чтобы бывшего командира гетайров пытали перед казнью. После казни Филоты Александр разделил командование гетайрами между Гефестионом и Клитом, который раньше командовал агемой, отрядом царских телохранителей в составе конницы гетайров.
Весной 327 г. до н. э. македонская армия дошла до Индии. Александр послал Гефестиона и опытного военачальника Пердикку с авангардом в западные области Индостана. Под началом Гефестиона и Пердикки были три отряда македонской пехоты, половина гетайров и восточная конница. Их задачей было подчинить земли на северо-западе полуострова и построить мост через Инд.
Судя по тому, что во время переговоров македонян с индийцами упоминается только Гефестион, командующим авангардом был он. Пердикка был его заместителем как хорошо зарекомендовавший себя боевой командир. Александр доверял этим людям, разделявшим его восточную политику.
В битве при Гидаспе в 326 г. до н. э. против царя Пора Гефестион и Пердикка командовали конницей гетайров и были вместе с царем на самом опасном участке боя. После победы царь Македонии двинулся к реке Гидраот.
В Пенджабе было два царя с именем Пор, которые были врагами. Один из них (историк Арриан зовет его «трусом») ранее присягнул на верность Александру. Позже Пор-трус увидел, что Александр сохранил власть за его соперником, и испугался за свое царство.
Пор бежал из своего царства, и Александр отправился за ним в погоню. В ходе этой кампании царь послал Гефестиона с небольшим войском в земли бежавшего Пора. Сын Аминтора должен был передать их другому царю Пору, который стал союзником македонян, а также подчинить независимые племена и передать их под руку новому союзнику.
Гефестион успешно выполнил задание царя, которое включало административную работу и строительство македонского форпоста в подчиненных землях.
В 326 г. до н. э. на Гифасисе македоняне взбунтовались, отказываясь идти дальше. Гефестион сохранил верность царю, который стал еще больше полагаться на своего друга.
Весной 324 г. до н. э. в Сузах Александр организовал массовую свадьбу, на которой его полководцы получили жен из персидских семей. Сам царь взял в жены Статиру, дочь Дария, и Парисатиду, дочь предшественника Дария Артаксеркса. Полководцы Селевк, Пердикка и Птолемей, а также начальник канцелярии Эвмен получили в жены дочерей персидских сатрапов. Кратер получил в жены племянницу Дария Амастриду. Женой Гефестиона стала Дрипетида, другая дочь Дария.
После празднеств в Сузах Гефестион привел часть войск пешим путем в Персию, в то время как Александр повел другую часть морским маршрутом. Осенью 324 г. до н. э. они встретились в Экбатанах. Здесь Гефестион заболел лихорадкой и на седьмой день умер.
Несколько дней царь провел в глубоком горе. Александр организовал пышные похороны Гефестиона. По приказу царя начали строить гробницу полководца. Гробница должна была насчитывать 6 этажей и достигать 60-метровой высоты. Ее стены украшали сцены охоты, битв людей с кентаврами, золотые статуи львов и быков.
Подражая Ахиллесу, царь организовал погребальные игры с участием атлетов и музыкантов. Всего собралось больше 3000 участников, которым чуть позже предстояло участвовать и в погребальных играх самого Александра.
