Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз: современные представления
Бесплодие, по данным ВОЗ, занимает пятое место (после алкоголизма, депрессии, травм и нарушения зрения) среди заболеваний у населения в возрасте до 60 лет. Холодный климат в большей части Российской федерации, ранний половой дебют, высокая частота инфекций, передаваемых половым путем, низкая частота использования контрацептивных препаратов и, как следствие, самый высокий уровень абортов в Европе, резко снижают репродуктивный потенциал в России до критических цифр. Частота гинекологической заболеваемости в настоящее время, к сожалению, не имеет тенденции к снижению, а частота бесплодных браков в России — более 15%. По данным ВОЗ, суммарный показатель фертильности в последние годы приближается к критическому показателю — 1,3 (Мировая статистика здравоохранения, Всемирная организация здравоохранения, 2011). Гипотезы о том, что эндометриоз приводит к бесплодию или снижает фертильность, до настоящего времени остаются противоречивыми. В то же время не вызывает сомнения взаимосвязь между эндометриозом и бесплодием. В классификации причин бесплодия ВОЗ эндометриоз является одним из 21 фактора женского бесплодия. Наиболее изученные причины: нарушение анатомии тазовых органов, изменение свойств перитонеальной жидкости, изменение гормональных взаимодействий, эндокринные и овуляторные аномалии, нарушение имплантации, снижение качества ооцитов и эмбрионов, снижение транспортной функции маточных труб (ASRM Practice Guidline «Endometriosis and infertility: a committee opinion», 2012). И эндометриоз, и бесплодие — заболевания, требующие параллельной коррекции в случае их сочетанного существования. Распространенность эндометриоза среди женщин с бесплодием достигает 55–75%. Большинство больных эндометриозом — женщины репродуктивного возраста, хотя заболевание может встречаться у подростков и женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию. Больные принадлежат к самым разным этническим и социальным группам. В отсутствие жалоб эндометриоз выявляется у 3–43% женщин (заболевание диагностируется при лапароскопии или лапаротомии). Столь значительные различия в данных, приводимых разными авторами, завияит от того, какой метод был использован для диагностики. Многие исследователи отмечают, что распространенность эндометриоза на протяжении последних лет увеличилась. Однако это может быть следствием более частого применения лапароскопии при диагностике болевых симптомов и выявления при этом более ранних его стадий. По-видимому, связь между распространенностью эндометриоза, возрастом пациентки и симптомами заболевания отсутствует. В противовес этому доказана прямая взаимосвязь между бесплодием и возрастом: так, например, если количество ооцитов составляет 300–500 тыс. в пубертатном возрасте, то в возрасте 37 лет не превышает 25 000, а в 51 год — не более 1000. Частота наступления беременности в здоровых парах при регулярной половой жизни — 15–20% в месяц; она снижается с увеличением возраста партнера женщины. Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения Глава 1. Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз Эндометриоз как перитонеальный фактор бесплодия снижает фертильность женщины от 2 до 10% [169]. Показано, что частота встречаемости эндометриоза у пациенток при бесплодии в 6–8 раз выше, чем у фертильных женщин. При наличии заболевания III–IV стадии по классификации American Fertility Society значительно снижен овариальный резерв. Существуют предположения о влиянии окислительного стресса на механизм формирования ооцитов. До настоящего времени нет простого объяснения тому, как эндометриоз средней степени тяжести может препятствовать зачатию. В связи с этим многие исследователи ставят под сомнение эффективность любого вида медикаментозного, либо хирургического лечения данной стадии заболевания. Очевидно, что терапия эндометриоза показана, если у больной, кроме бесплодия, имеются симптомы, связанные с эндометриозом. В то же время признано, что для эндометриоза характерно упорное течение и частое прогрессирование с течением времени. Некоторые исследователи склоняются к тому, что предлагаемая на ранних стадиях терапия может предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания, которое в конечном счете способно привести к механическому нарушению функции труб и яичников. По этой причине терапия эндометриоза при поражениях задней поверхности яичника и fossa ovarica часто проводится в ранние стадии, в то время как эндометриоз маточно-крестцовых связок может оставаться без лечения. На основе целого ряда данных было сделано заключение о том, что эндометриоз не может являться причиной бесплодия, кроме как за счет механического повреждения. Этот взгляд основан на неэффективности медикаментозного лечения больных эндометриозом с целью повышения частоты зачатия в плацебо-контролируемых исследованиях. Но эта широко распространенная точка зрения может стать предметом обсуждения после получения результатов, недавно проведенного многоцентрового исследования в Канаде, в котором сранивались хирургическая (лапароскопическая) аблация гетеротопий и отсутствие какого-либо вмешательства. Хирургическое вмешательство приводило к увеличению кумулятивной частоты наступления беременности, но необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой точки зрения. Эндометриоз — патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию (рис. 1). Частота этого заболевания колеблется от 7 до 50% у женщин репродуктивного возраста и в последние годы имеет неуклонный рост (более чем на 10%) [2, 6, 10, 35, 41, 128, 136, 175]. Рис. 1. Наружный генитальный эндометриоз Ha сегодняшний день есть несколько теорий развития эндометриоидной болезни. Например: метаплазия эпителия (брюшины) [12, 13]; диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и/или лимфатическим сосудам [121]; развитие эндометриоза в связи с нарушениями гормональной регуляции в системе гипоталамус — гипофиз — яичники — органы-мишени [3], а также с нарушениями иммунитета [183, 193, 196] и т.д., но ни одна из 10 Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения 11 Глава 1. Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз них не является окончательно доказанной и признанной [131, 155, 169, 176]. К настоящему времени существует более десяти различных классификаций этого заболевания. Наиболее распространена классификация эндометриоза Американского общества фертильности (R-AFS classification, 1998). При анализе морфофункциональных особенностей эндометриоза обычно рассматриваются следующие параметры: локализация, распространенность, зрелость имплантов, активность очагов, глубина поражения, форма, соотношение эпителиального и стромального компонентов и другие гистологические характеристики [4; 46; 54, 173]. При исследовании гетеротопий наружного генитального эндометриоза в работах М. Nisolle и J. Donnez доказано, что красные гетеротопии являются высоковаскуляризованными и пролиферирующими и представляют собой раннюю, активную стадию эндометриоза. Белые очаги содержат фибротическую ткань и плохо кровоснабжаются, являясь метаболически неактивными. Черные пигментированные очаги представляют собой развернутую стадию заболевания [153, 172]. Эндометриоидная болезнь характеризуется разнообразием клинической картины от бессимптомного течения заболевания до такого синдрома, как «острый живот» [6, 8, 9, 13, 41, 95, 119, 135, 185]. К наиболее важным клиническим симптомам диагностики относятся: боль в области таза (в 90% случаев) [53, 97, 99, 116], дисменорея, бесплодие, диспареуния, нерегулярность менструаций. Для диагностики НГЭ используется широкий арсенал неинвазивных и инвазивных методов [15, 60, 89, 113, 112, 121, 129, 154, 194, 198]. Биохимические маркеры. Биохимические маркеры эндометриоза неизвестны. СА-125 — гликопротеин, экспрессируемый некоторыми эпителиальными клетками целомического происхождения. Уровень СА-125 — вещества, синтезируемого производными целомического эпителия и являющегося маркером рака яичников, — статистически значимо повышается при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе, но остается в пределах нормы при минимальном и легком эндометриозе. Ряд авторов указывают, что уровень СА повышается во время менструации как у больных эндометриозом, так и у здоровых. Другие авторы отрицают это или отмечают повышение уровня СА-125 во время менструации только при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе. Уровень СА-125 значительно колеблется. В большинстве случаев он составляет в межменструальный период у здоровых 8–22 ед/мл, при минимальном и легком зндометриозе — 14–31 ед/мл, при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе — 13–95 ед/мл. Причины повышения уровня СА-125 при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе неизвестны. Согласно одной из гипотез очаги эндометриоза содержат больше СА-125, чем нормальный эндометрий, а сопутствующее воспаление приводит к повышению его секреции. По данным некоторых исследований, специфичность определения уровня СА-125 превышает 80% при эндометриозе. Столь высокая специфичность объясняется преимущественным включением в эти исследования больных с бесплодием и хронической болью внизу живота. Именно у этих больных особенно высок риск эндометриоза. Чувствительность исследования уровня СА-125 при эндометриозе, по данным большинства авторов, невысока (всего 20–50%), что снижает его диагностическую ценность. Чувствительность метода повышается до 66% при вычислении отношения уровней СА-125 во время менструации и в фолликулярную фазу менструального цикла. У больных эндометриозом это отношение обычно больше 1,5. Определение уровня СА-125 может быть полезно при наблюдении за больными, получившими лечение по поводу эндометриоза. Уровень СА-125 снижается после комбинированного (медикаментозного и хирургического) лечения, применения даназола, аналогов гонадолиберина, а также гестринона и остается неизменным при использовании плацебо или медроксипрогестерона. 12 Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения 13 Глава 1. Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз Однако в большинстве случаев измерение только уровня СА-125 не может служить основанием для постановки диагноза эндометриоза. В отечественной и зарубежной литературе имеются данные о дополнительных методах исследования и прогнозирования активности эндометриоза. К ним относятся: определение в крови онкомаркеров СА 19-9, СЕА, СА-125; РО-теста — универсального диагностического теста на опухолевый рост, основанного на фиксировании изменений параметров гемагглютинации; тесты, основанные на исследовании состояния иммунной системы (уровни CD38, CD50, CD16, CD7) для прогнозирования прогрессирующего течения эндометриоза [93]. Для диагностики наружного генитального эндометриоза с оценкой его пролиферативной активности можно использовать исследование уровней СЭФР-А или ФРФ-2 [107, 180]. Эти маркеры обнаружены в сыворотке и перитонеальной жидкости у больных с перитонеальной формой эндометриоза [18, 143, 163, 171, 179]. Ультразвуковое исследование. Эндометриоидные кисты в большинстве случаев имеют довольно характерные эхографические признаки. Наиболее надежные из них: 1) относительно небольшие размеры кисты, в основном не превышающие в диметре 7 см; 2) расположение кисты сзади и сбоку от матки; 3) наличие средней и повышенной эхогенности несмещаемой мелкодисперсной взвеси; 4) двойной контур образования. Учет этих и других признаков позволяет правильно поставить диагноз эндометриоидных кист яичников в 94% случаев. Но, несмотря на высокую информативность эхографии в определении эндометриоидных кист яичников, в ряде случаев при их дифференциации могут возникать определенные трудности. Их, прежде всего, необходимо дифференцировать с муцинозной цистаденомой, зрелой тератомой, гематосальпинксом, абсцессом яичника и солидными опухолями небольших размеров. При дифференциации муцинозных цистаденом и эндометриоидных кист яичников следует иметь в виду, что если при первых из них взвесь выявляется только в тех случаях, когда их диаметр превышает 5 см, то при вторых она определяется независимо от размеров образования. При этом следует учитывать то, что взвесь при цистаденоме обычно имеет меньшие размеры и располагается более компактно, чем при эндометриоидной кисте. К другим важным признакам муцинозных цистаденом надо отнести подвижность образования при смещении его влагалищным датчиком и частое расположение выше дна матки, а в случае эндометриоидных кист — фиксированность в малом тазу вследствие спаечного процесса и локализации сбоку и сзади от матки. В отдельных случаях за эндометриоидную кисту с плотным пристеночным сгустком крови может быть принята зрелая тератома с дермоидным бугорком. Следует отметить, что для зрелых тератом, в отличие от эндометриоидных кист, характерны их подвижность и частое расположение выше дна матки. Другая особенность зрелых тератом по сравнению с эндометриоидными кистами — это то, что определяемый в них дермоидный бугорок часто имеет более закругленную форму и высокую эхогенность, в то время как форма сгустков крови в эндометриоидных кистах бывает различной. Наряду с этим необходимо иметь в виду, что выявляемая в тератомах взвесь не так часто бывает однородной, как в эндометриоидных кистах, и в ряде случаев содержит мелкоштриховую исчерченность, а это наиболее характерный признак первого из рассматриваемых патологических образований. Аналогичную эндометриоидным кистам внутреннюю акустическую структуру имеет гематосальпинкс. При дифференциации указанных образований основное внимание следует обращать на их форму. При эндометриоидных кистах она круглая или овальная, а при гематосальпинксе — удлиненная. К этому следует добавить, что при гематосальпинксе часто удается обнаружить неизмененный яичник. 14 Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения 15 Глава 1. Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз В ряде случаев за эндометриоидные кисты ошибочно могут быть приняты различные небольшие опухоли, расположенные в паренхиме яичников, и наоборот. При анализе эхограмм в подобных случаях необходимо помнить о том, что если при кистах в большинстве случаев определяется четкий и ровный контур образования, то при опухолях чаще всего этого не наблюдается. Кисты больших размеров, содержащие неравномерно расположенную взвесь, также в ряде случаев в своем эхографическом изображении могут приближаться к опухолям яичника. Для дифференциации этих двух патологических образований следует рекомендовать повторное ультразвуковое исследование через несколько дней. Изменение структуры образования будет свидетельствовать о кисте, а ее отсутствие — об опухоли яичника. В сомнительных случаях может быть рекомендована доплерография. Выявление в патологическом образовании кровотока во всех случаях будет указывать на наличие опухоли, в то время как его отсутствие не является надежным диагностическим признаком. Схожую с эндометриоидными кистами акустическую структуру могут иметь абсцессы яичников. Применение эхографии не способствует дифференциации этих патологических образований. Повышение температуры тела, наличие тазовых болей, особенно при смещении датчиком пораженного яичника, с большей долей вероятности будет указывать на наличие абсцесса. В заключение следует отметить, что при дифференциации эндометриоидных кист аналогичной акустической структуры других патологических образований особое внимание следует обращать на строение их стенки. Наличие двойного контура образования практически во всех случаях будет указывать на эндометриоидную кисту. Это наиболее надежный признак рассматриваемой патологии. Магнитно-резонансная томография. МРТ потенциально имеет значительные преимущества по сравнению с УЗИ для диагностики эндометриоза при наличии кист яичника или поражения соседних органов (кишечника, мочевого пузыря, прямокишечно-влагалищной перегородки). Но в связи с тем, что размеры гетеротопий на брюшине не превышают нескольких миллиметров в диаметре, этот метод не имеет высокой диагностической ценности для большинства больных. Сегодня «золотым стандартом» диагностики наружного генитального эндометриоза является лапароскопия с тщательной регистрацией локализации и типа эндометриоидных гетеротопий. Во время лапароскопии подробно осматривают висцеральную и париетальную брюшину брюшной полости и малого таза, осматривают и при необходимости «пальпируют» матку, маточные трубы, яичники, пузырно-маточное и прямокишечно-маточное углубление, широкие связки матки, мочевой пузырь и кишечные петли. При лапароскопии типичные очаги эндометриоза выглядят как небольшие черные, темно-коричневые или синюшные узелки, или мелкие кисты, заполненные старой кровью, атипичные же — как красные пятна и везикулы, сосочковые разрастания, везикулы с прозрачным содержимым, желтовато-коричневые и белые пятна, рубцы и спайки в области яичников. Для подтверждения диагноза необходимо гистологическое исследование подозрительных участков брюшины. При лапароскопии тщательно, со всех сторон осматривают оба яичника. При выраженном спаечном процессе это обычно не удается. На яичниках обнаруживаются как типичные, так и атипичные очаги. В тяжелых случаях яичник может быть полностью замещен эндометриоидной кистой, обычно спаянной с висцеральной и париетальной брюшинами. Эндометриоидные кисты содержат густую темно-коричневую жидкость, представляющую собой старую кровь. Из-за своеобразного цвета и консистенции содержимого эти кисты часто называют шоколадными. 16 Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения 17 Глава 1. Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз Но описание интраоперационной картины при наружном генитальном эндометриозе является недостаточной, поскольку важно гистологическое подтверждение наличия в гетеротопиях эктопического эндометрия и выделение стадии процесса [20, 108, 118, 138, 184, 187, 202]. При гистологическом исследовании очагов эндометриоза определяются типичная строма и железы эндометрия; в строме нередко обнаруживаются макрофаги с большим количеством гемосидерина. Для инфильтративного эндометриоза характерно врастание желез в подлежащую гладкомышечную или соединительную ткани. В очагах эндометриоза отмечается секреция желез и пролиферация их клеток. Выделяют три гистологических подтипа в зависимости от строения и наличия стероидных рецепторов и гормональной чувствительности: 1) открытые имплантанты; 2) закрытые имплантанты; 3) «заживающие» имплантанты. Открытые имплантаты. Структура полиповидная. Возможны эндометриоидные железы, секреторные изменения и кровотечения. Обладают высокой чувствительностью к эстрогенам и поддаются гормонотерапии. Закрытые имплантаты — следующая стадия развития. Покрываются брюшиной, проникают вглубь ткани. Менее характерны пролиферативные и секреторные изменения, кровотечения во время менструации. Реакция на гормоны сходна с базальным эндометрием, поэтому закрытые имплантанты лишь частично чувствительны к гормонотерапии. «Заживающие» имплантаты представлены в виде кистозно-расширенных желез, окружены рубцовой тканью. Отсутствует функционирующая строма. Не чувствительны к гормонотерапии. Лечение больных с эндометриозом представляет определенные трудности как для врача, так и для пациентки. В настоящее время не существует стандартной схемы лечения, так же как и невозможно полное излечение. При индивидуальном подборе терапии врач должен учитывать возраст пациентки, клинические проявления заболевания, степень распространенности эндометриоза, желание женщин иметь детей в будущем. Лечение направлено на купирование симптомов заболевания, восстановление и сохранение репродуктивной функции и профилактику онкозаболеваний. Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормональной терапии [4]. При подходе к выбору объема оперативного вмешательства в последние годы абсолютное большинство авторов солидарны в том, что даже при распространенных формах эндометриоза следует придерживаться принципов реконструктивно-пластической хирургии с максимальным сохранением овариального резерва, а к радикальным операциям прибегать только в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности [133; 182]. Современный уровень лапароскопии предусматривает обязательное использование так называемых высоких хирургических энергий, ключевая цель которых — обеспечение эффективного надежного гемостаза и ликвидация очагов эндометриоза [102, 104, 170]. Появились исследования, посвященные эффективному использованию в различных областях медицины аргоноплазменной коагуляции (АПК). В настоящее время аргоноплазменная коагуляция успешно применяется для эндоскопического лечения заболеваний пищеварительной системы: при ангиоэктазиях, язвенных и варикозных кровотечениях, в том числе и при пищеводах Барретта, для редукции тканей при неопластических состояниях слизистой оболочки толстого кишечника и т.д. [61; 168; 191]. С развитием фарминдустрии в лечении эндометриоза стали применяться различные гормональные препараты, и на сегодняшний день основным принципом лечения эндометриоза является комбинированное использование гормональной, иммуномодулирующей терапии и оперативного удаления патологических очагов [1, 14, 52, 56, 73, 86, 88, 95, 103, 110, 112]. 18 Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения 19 Глава 1. Бесплодие и наружный генитальный эндометриоз В последнее время, согласно рекомендациям ESHRE, в лечении генитального эндометриоза выделяется два направления в зависимости от ведущего клинического симптома: боли или бесплодия. При лапароскопически неподтвержденном диагнозе назначается эмпирическое лечение болевого синдрома, включающее в себя адекватное обезболивание, диетотерапию, назначение прогестагенов или комбинированных оральных контрацептивов (КОК). При этом до сих пор остается спорным вопрос о схемах применения КОК. Допускается применение аГнРГ, но имеются значительные ограничения использования препаратов этого класса в связи с их высокой стоимостью, а также наличием большого количества побочных эффектов. При подтвержденном диагнозе с целью коррекции так называемой эндометриоз-ассоциированной боли в последнее время рекомендуется назначение гормональной терапии в течение 6 мес. для подавления функции яичников. Эффективность использования КОК, даназола, гестринона, медроксипрогестерона ацетата и аГнРг практически одинакова, однако эти препараты существенно различаются как по стоимости, так и по степени выраженности побочных эффектов. Доказано, что применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов в течение 2 лет достоверно снижает выраженность болевого синдрома и не вызывает явлений остеопороза. Безусловно, эффективны одновременная лапароскопическая диагностика и лечение при любых стадиях распространения генитального эндометриоза. При проведении оперативного вмешательства по поводу наличия у больной болевого синдрома в послеоперационном периоде рекомендуется назначение даназола или аГнРГ в течение 6 мес., что достоверно снижает выраженность боли, улучшает качество жизни и удлиняет период ремиссии до 12–24 мес. по сравнению с применением плацебо. Многими исследованиями доказана неэффективность использования КОК в послеоперационном периоде. В последнее десятилетие, когда все чаще стали проявляться отрицательные воздействия длительной гормональной терапии, вновь бурное развитие получило хирургическое лечение, претерпевающее эволюцию от радикальных до органосберегающих операций благодаря возможностям эндовидеохирургии и современных видов хирургических энергий [5, 7, 105, 114, 122, 134, 140, 142, 145, 177]. При оперативных вмешательствах у пациенток с наружным генитальным эндометриозом используются следующие хирургические доступы: лапаротомический, лапароскопический и их различные комбинации. Лапаротомия, как доступ выбора, используется при больших размерах эндометриоидных кист и при наличии сочетанной патологии, требующей хирургического лечения путем чревосечения [4, 45, 79, 126, 201]. При подходе к выбору объема вмешательства в последние годы абсолютное большинство авторов солидарны в том, что при распространенных формах эндометриоза по возможности следует придерживаться принципов реконструктивно-пластической консервативной хирургии и прибегать к радикальным операциям только в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности [105, 134, 199]. Несмотря на развитие современных технологий в медицине, до настоящего времени остается актуальным поиск новых видов энергий, которые могли бы удовлетворять необходимым требованиям адекватного и щадящего воздействия на биологические ткани. Значительный научный и практический интерес представляет усовершенствование существующих методов диагностики, улучшение качества трактовки лапароскопической картины, оптимизация тактики ведения пациентов и расширение возможностей прогнозирования течения перитонеального эндометриоза. Остаются нерешенными также вопросы прогнозирования вероятности наступления беременности у пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом.
