Свою историю театр «На Литейном» ведет от Областного театра драмы и комедии, который открыл свой первый сезон 5 мая 1945 года постановкой «Чайки» А. Чехова. Театральная труппа тогда не имела своего собственного помещения, условия для работы были весьма удовлетворительными. А в ежегодных планах театра было множество выездных спектаклей. Вкупе это мешало поддерживать должный уровень представлений. Лишь в 1956 году у Областного театра появился дом в здании «Литейного театра», образованного в 1909 году на месте бывшего манежа графа Шереметьева.
С самого открытия за театром «На Литейном» закрепилась репутация театра сильных ощущений. Здесь были поставлены спектакли французского «Театра ужасов» («Grand Guignol»), пантомимы, сатирические представления, европейские фарсы. У труппы часто сменялись антрепренеры, однако, не смотря на это, сохранялся дух беззаботного лицедейства и веселья.
На сцене театра «На Литейном» шли первые постановки тогда только начинающих режиссеров Николая Евреинова и Всеволода Мейерхольда, балетмейстера Михаила Фокина, играли известнейшие актеры начала 20 века: Ольга Глебова-Судейкина, Федор Курихин, Борис Горин-Горяинов, творили художники Борис Кустодиев, Иван Билибин, Лев Бакст, поэт Михаил Кузмин.
После Октябрьской революции здание театра передали 1-й студии Пролеткульта, после – передвижному колхозно-совхозному театру, краснокосыночному ТРАМу и труппе Ленинградского областного совета профсоюзов.
В 1956 году пришедший сюда Областной театр драмы и комедии десять лет делил одну сцену с другими театральными коллективами.
В середине 1960-х годов главным режиссером театра стал Яков Хамармер. Он 20 лет возглавлял труппу. В целом, театр не достиг каких-либо высот, но все-таки стал заметным и важным явлением в истории города, благодаря пьесам, которые не ставились на подмостках других театров Ленинграда.
В 1970-1980-е годы огромным успехом у ленинградцев и жителей СССР пользовался Большой драматический театр, идейным вдохновителем и режиссером которого был Георгий Товстоногов. Его работы были неким эталоном и у зрителей, и у цензоров. Любое отклонение от него считалось крамолой. Потому многие талантливые режиссеры оставались тогда не у дел.
Я. Хамармер упорно и настойчиво требовал у власти разрешения на постановки спектаклей в своем театре для молодых режиссеров. Это было очень смелым шагом. Постановки многих начинающих режиссеров стали выдающимися событиями в театральной жизни страны.
В конце 1980-х всеобщий кризис страны и театров, в том числе, не миновали театр «На Литейном». После кончины Я. Хамармера некоторое время во главе театра был В. Голиков, затем в 1991 году – Г. Тростянецкий, с приходом которого для театра началась новая эпоха жизни. Тогда же появилось официальное новое название театра – «На Литейном». Репертуар был полностью изменен. Появились спектакли, напоминающие о былом, дореволюционном театре «На Литейном» – феерии, пантомимы. Первая постановка Тростянецкого ошеломила публику – фарс «Скупой» был переполнен сложнейшими трюками. Сейчас невозможно вообразить театральную жизнь города на Неве в 1990-е годы без постановок этого мастера. За короткий срок работы в театре «На Литейном» Геннадий Тростянецкий заложил «фундамент» нового театра.
Новый худрук театра «На Литейном» Александр Гетман продолжает традицию поддержки авторской режиссуры. На сцене театра с успехом идут спектакли режиссеров, таких как В. Пази, А. Галибина, Г. Козлова, Г. Цхвиравы, Ю. Бутусова и др.
Труппа театра «На Литейном» неоднократно успешно выезжала на гастроли в Германию, Польшу, США, Чехию, Югославию.