Аутизм (медицинские аспекты)

ГИПЕРМОБИЛЬНОСТЬ СУСТАВОВ и РАС (Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и РАС) 1.   Гипермобильность суставов в общей популяции - у новорожденных в норме суставы очень подвижны - вероятность быть отнесенным к группе «гипермобильности суставов» с каждым годом снижается на 5,5 % в общей популяции. - гипермобильность суставов чаще встречается у арабского, азиатского и африканского населения, чем у европейцев. - описана связь между гипермобильностью суставов и большей тревожностью нейротипичного человека - описана ассоциация (слабая связь) между гипермобильностью суставов и склонностью к депрессии у нейротипичных лиц. - Когда нейротипичные взрослые с гипермобильностью суставов прошли опросник RAADS-R (используемый для дианостики аутизма), оказалось, что у 52,4 % баллы по сенсорно-моторному аспекту завышены как при РАС. 2.   Гипермобильность суставов при РАС - У 22,3 – 31 % аутистов без учёта возраста встречается гипермобильность хотя бы одного сустава. В 98 % случаев гипермобильность суставов была двусторонней (симметричной). - 63 – 73 % детей с РАС в возрасте 2 – 10 лет имеют гипермобильность суставов. - в возрасте 11 – 17 лет распространенность гипермобильности суставов среди аутистов: 10 – 15 % мальчиков, 20 – 40 % девочек. - в детском возрасте гипермобильность суставов ассоциирована с речевыми и языковыми нарушениями, плохими навыками письма, синдромом дефицита внимания и гиперактивности - Генерализованная (пять суставов и более) гипермобильность встречается у 16,7 % взрослых аутистов (в общей популяции распространенность 4,8 %) - При аутизме обычно отмечается гипермобильность в локтевом, запястном, пястно-фаланговом и голеностопном суставах. - Если у аутиста есть гипермобильность суставов, то в возрасте старше 25 лет иммунная патология встречается в 1,7 раза чаще, чем в группе РАС без гипермобильности. И эндокринная патология встречается в 1,9 раза чаще, чем при РАС без гипермобильности. - Если есть гипермобильность суставов, то у девушек/ женщин с РАС в 4 раза чаще встречается нарушение менструального цикла, чем в общей популяции. - Если есть гипермобильность суставов, то при РАС тяжелые подростковые угри встречаются в 3,7 раза чаще, чем в общей популяции. - Нет связи между гипермобильностью суставов и тяжестью аутистической симптоматики 3. Соединительная ткань состоит из волокнистых структур (коллагена, эластина) и связывающих их между собой глюкозоаминогликанов. 4. Патологии волокнистых структур (коллагена, эластина), характерных для дифференцированной дисплазии соединительной ткани, при РАС не обнаружено. (Примечание: дифференцированная дисплазия – это генетическое заболевание) 5. При недифференцированной дисплазии соединительной ткани на фоне РАС отмечается патология глюкозоаминогликанов, которая возникает из-за повышенного их выделения с мочой.

ТЕСТОСТЕРОН и РАС 1. Тестостерон в норме: А) Тестостерон вырабатывается половыми железами, в небольшом количестве надпочечниками. В головном мозге независимо от пола вырабатывается мизерное количество Тестостерона. Б) 98 % Тестостерона (и его метаболитов) в кровотоке связано с глобулином, связывающим стероиды. В этом состоянии гормон не активен. Оставшиеся 2%: они непрочно связаны с альбуминами (и находятся в активном состоянии), или они конъюгированы с кислотами. Последние формы хорошо растворимы в воде, и таким образом метаболиты тестостерона выводятся со слюной и мочой. Неконъюгированные метаболиты Тестостерона выводятся с желчью. В) Большая часть метаболитов Тестостерона выводится с желчью в просвет кишечника. - Там есть Тестостерон-деградирующие бактерии. То есть микробы используют метаболиты половых гормонов для своих нужд. При малом микробном разнообразии у человека Тестостерон в крови выше из-за обратного всасывания. - В кишечнике есть бактерии, которые синтезируют Андрогены. Например, это Clostridium. В) У нейротипичных детей в возрасте 4 – 24 лет чем выше Тестостерон, тем агрессивнее мальчик/ юноша и тем меньше исполнительная функция. 2. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, и РАС А) В крови его уровень был ниже, чем в контроле. Такая ситуация сохранялась до семи лет. Б) Есть отрицательная корреляционная связь между уровнем глобулина, связывающего стероиды, и стереотипным поведением (измеренным с помощью ADOS-2) В) Уровень глобулина, связывающего стероиды, сильно коррелирует с уровнем витамина Д. 3. Уровень Тестостерона при РАС: А) Уровень ОБЩЕГО тестостерона в крови детей с РАС в возрасте 3 – 15 лет НЕ ОТЛИЧАЛСЯ ОТ КОНТРОЛЯ или был статистически незначимо повышен. Но если рассматривали только СВОБОДНЫЙ тестостерон в крови, то он был В БОЛЕЕ ДВУХ РАЗ ВЫШЕ при РАС, чем в контроле. При анализе метаболитов Тестостерона в крови аутистов они были повышены на 73 – 92 %. Это может быть из-за обратного всасывания из кишечника, так как при аутизме наблюдается уменьшение микробного разнообразия и увеличение количества Клостридий. Б) Есть положительная корреляционная связь между фактическим уровнем тестостерона и частотой стеореотипного поведения (измеренного с помощью BPI-01) В) В крови содержание конъюгированных форм метаболитов Тестостерона были ниже у аутистов, чем в контроле. Б) В моче аутистов было больше Тестостерона и Дегидроэпиандростерона. Г) В слюне аутистов было больше андрогенов, чем в контроле, особенно в возрастной группе до 10 лет. 4. Половое созревание и РАС: А) Есть физиологическое половое созревание (начинается в период старше 10 лет) и преждевременное половое созревание (начинается в период до 9 лет). Б) Преждевременное половое созревание среди аутистов (любого пола) встречается в 2,75 – 3,15 раз чаще, чем в контроле. В) Когда обследовали детей (любого пола) старше 10 лет, то оказалось, что среди аутистов признаки полового созревания встречаются в 6,48 раз чаще, чем среди нейротипичных детей. ВЫВОДЫ: В крови аутистов больше свободного/активного Тестостерона, что обусловлено нехваткой глобулина, связывающего стероиды, и особенностями микробиома. Это ускоряет половое созревание и может провоцировать агрессивное поведение.

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ у беременной и РАС 1. Особенности матерей с гиперандрогенией (повышенный уровень мужского полового гормона Тестостерона и его метаболитов): А) У нейротипичных женщин с повышенным уровнем андрогенов были баллы по коэффициенту аутистического спектра выше, чем в контроле, но не достигали значений для диагноза «РАС» 2. Связь гиперандрогении беременной и РАС: А) Уровень тестостерона в крови матери во втором триместре не был связан с риском РАС. Б) Повышенный уровень материнского тестостерона в третьем триместре был положительно связан с чертами РАС у мальчиков трёх лет (То есть не вызывал аутизм, но у нейротипичных детей были выше баллы по шкале социальной отзывчивости - они были менее отзывчивы). В) Чем выше уровень Тестостерона в околоплодных водах, тем сильнее выражены ограниченные интересы у нейротипичных детей в возрасте 4 года. Г) Чем выше уровень Тестостерона в меконии, тем хуже социальная отзывчивость у нейротипичного ребенка в три года. В) Существует четыре заболевания, которые сопровождаются повышенным уровнем Тестостерона у женщин. Это: врожденная гиперплазия коры надпочечников, гирсутизм, андроген-продуцирующие опухоли и СПКЯ (синдром поликистозных яичников). Только СПКЯ у матери был связан с РАС. 3. Почему только СПКЯ связан с РАС? А) При нормальном уровне витамина Д синдром поликистозных яичников протекает бессимптомно (только есть изменения в лабораторных анализах и на УЗИ, без активных жалоб у женщины). Б) 67-85 % женщин с клинически диагностированным СПКЯ имеют пониженные уровни витамина Д (недостаточность или дефицит). В) Витамин Д необходим для синтеза глобулина, связывающего половые гормоны. Когда половой гормон (Эстроген, Прогестерон, Тестостерон) связан с глобулином, он не активен. Г) Поэтому высокий уровень общего Тестостерона у беременной может не оказывать влияния на развитие плода, потому что гормон неактивен. При дефиците витамина Д будет дефицит глобулина, связывающего гормоны, а значит гормоны будут активны. Д) Низкий уровень у беременных глобулина, связывающего половые гормоны, был ассоциирован с повышенным риском РАС. 4. Что происходит в головном мозге плода и младенца при высоком уровне активного Тестостерона в крови? А) Тестостерон в эксперименте увеличивал плотность шипиков на нейронах. Б) В норме у мужского пола плотность миелина больше за счёт большего числа олигодендроцитов. В) Некоторые метаболиты Тестостерона являются аллостерическим модулятором (= усилителем) ГАМК-рецепторов. Г) Чем больше активного Тестостерона в период внутриутробного развития, тем меньше связность в медиальной лобно-теменной сети в возрасте 13 – 18 лет по данным фМРТ. Д) Медиальная лобно-теменная сеть – это совокупность проводящих путей, которые обеспечивают самоидентификацию личности. Анатомически эта сеть состоит из: - медиальной префронтальной коры (отвечает за обработку личной информации: автобиографических воспоминаний, будущих планов и целей); - задней поясной извилины (отвечает за воспоминания о прошлом, мысли о будущем, формирование концепций, возбуждение от осознания); - предклинья (отвечает за обработку визуальной, сенсорной информации на фоне концентрации внимания); - угловой извилины (отвечает за восприятие, внимание, пространственные мышление и действие, эпизодические воспоминания по типу ассоциаций). Медиальная лобно-теменная сеть создает последовательный «внутренний повествовательный» контроль для построения чувства себя. Благодаря этой системе человек формирует знание о своей личности (автобиография, описание себя, понимание собственного эмоционального состояния), знание о других (объяснение мыслей и эмоций других, социальные оценки типа «хорошо/плохо», размышления о социальном статусе своем и группы), воспоминания, воображение, понимание и запоминание повествования, объединение двух несвязанных событий по элементам схожести.

Последствия для ребенка дефицита витамина Д во время беременности 1.   В норме: А) Витамин Д поступает с пищей и вырабатывается в коже под воздействием солнечных лучей. В зависимости от времени года, региона проживания и рациона от 5 до 85 % женщин имеют недостаточность витамина Д. 2.   Во время беременности: Б) Витамин Д может синтезироваться во время беременности в плаценте. Если у матери недостаточность витамина, то плацента синтезирует её в большем количестве, что приводит к выраженной кальцификации плаценты. Надо заметить, что выраженная кальцификация плаценты возникает не только из-за нехватки витамина Д. 3.   Что происходит в головном мозге плода/новорожденного при дефиците витамина Д? (согласно экспериментам) В) нарушается регуляция 36 белков мозга, участвующих в нескольких биологических путях: - окислительное фосфорилирование - окислительно-восстановительный баланс - поддержание цитоскелета - гомеостаз кальция - шаперонирование - пострансляционные модификации - синаптическая пластичность - нейтротрансмиссия Г) меньше рецепторов к ГАМК (тормозному медиатору) и мало белков-транспортеров возбуждающих аминокислот. Что приводит к дисбалансу между возбуждающим влиянием медиаторов и тормозным. Д) увеличивается количества холестерина в мембранах нервных клеток. Е) уменьшается экспрессия нейротрофических факторов Ё) происходит задержка дифференцировки дофаминергических нейронов Ж) в итоге у новорожденных кора головного мозга тоньше, желудочки шире. Что со временем восстанавливается при получении витамина Д. 4.   Распространенность нехватки витамина Д в России (исследование проводилось в семи Федеральных округах. Всего Ф.О. восемь). З) Недостаточность витамина Д была обнаружена у 15,2 – 30,7 % детей в разных округах. Дефицит был у 26,8 – 72,7 %. И) В среднем по России дефицит был у 35,2 % детей до 6 месяцев, у 20,4 % в возрасте 6 – 12 месяцев, у 45,1 % в возрасте 1 – 2 года, у 62,1 % в возрасте 3 года. В летнее время эти цифры уменьшались примерно на 15 %. 5.   Последствия недостаточности витамина Д (внутриутробно) для детей: 1)   Позже начинают ходить 2)   Хуже развита крупная моторика в 18 месяцев (1,5 года) 3)   Хуже развита мелкая моторика в 30 месяцев (2,5 года) 4)   Ниже вербальный IQ в возрасте 8 лет 5)   Ниже скорость чтения (слов в минуту) в возрасте 9 лет 6)   Замедленность когнитивных процессов с повышенной инертностью (отсутствием мотивации к мыслительной деятельности), страдает переключение и поддержание внимания. Чем ниже витамин Д, тем хуже визуальная память. 7)   Выше риск задержки психического развития, СДВГ, аутизма и шизофрении (последнее - особенно при отсутствии коррекции в первый год жизни) ВЫВОДЫ: Недостаточность витамина Д во время беременности влияет на формирование центральной нервной системы, в первую очередь на дофаминергическую систему мозга, которая отвечает за мотивацию. При нормализации уровня витамина Д экспрессия белков постепенно (в течение 6 – 7 лет) восстанавливается. Поэтому у таких детей может наблюдаться задержка моторного, психического и психоречевого развития без умственной отсталости. Из-за дисбаланса между возбуждающими и тормозными медиаторами применение ноотропов, влияющих на нейромедиаторные и биоэнергетические процессы, может вызвать нежелательные явления.

СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и РАС 1. Различают три типа СДВГ: преимущественно невнимательный 6 %, преимущественно гиперактивный 28 %, смешанный тип 66 %. 2. Что общего при СДВГ и РАС: А) Оба состояния имеют генетическую предрасположенность. Но, у аутистов обычно родители сами не имели диагноза «Аутизм». У 20 % детей с СДВГ один из родителей в детстве имел диагноз СДВГ. Б) Оба состояния развиваются на фоне дефецитных состояний. Но при СДВГ это чаще дефицит цинка, при РАС чаще дефицит витамина Д или сочетание дефицитов витамина Д и цинка. 3. В чем отличие СДВГ и РАС: А) Большая разница в ЭЭГ. При СДВГ особенности касаются медленных волн, при РАС особенности связаны с быстрыми волнами. Б) При СДВГ площадь поверхности мозга меньше, чем в норме или при РАС. Б) При пробе «запрет действия» (ребенка просят нажать на кнопку, вдруг резко запрещают нажимать) у аутистов (просто РАС или СДВГ+РАС), как и у нейротипичных детей, активируется правая средняя лобная извилина. У детей с СДВГ активируется правая угловая извилина, внутритеменная борозда и нижняя теменная извилина. 4. Если СДВГ на фоне РАС: А) У 38,5-40,2 % аутистов есть признаки СДВГ. У 70-90 % аутистов когда-нибудь был период времени с признаками СДВГ. Сочетание СДВГ+РАС чаще в возрасте 4-11 лет. Б) При СДВГ и СДВГ+РАС наблюдается одинаковая гиперактивность. При СДВГ дефицит внимания – это короткая продолжительность внимания, чрезмерная отвлекаемость. При СДВГ на фоне РАС нет дефицита внимания, есть ГИПЕРВНИМАНИЕ к чему-то и ОТСУТСТВИЕ ВНИМАНИЯ к другому, есть трудности с ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕМ ВНИМАНИЯ. ВЫВОД: СДВГ и СДВГ+РАС – это два абсолютно разных по природе состояния, которые требуют разные терапевтические подходы.

Если рассматривать ОДНОЯЙЦЕВЫХ БЛИЗНЕЦОВ, где есть аутист, то в 36-96 % случаев оба ребенка будут с РАС (большой разброс цифр из-за разных источников). Почему так происходит? У этих детей гены абсолютно одинаковые, условия жизни одинаковые. За всё их существование было только одно отличие – это место прикрепления пуповины. В последе монозиготных близнецов в 1 % случаев один общий плодный пузырь, в 99 % случаев у каждого ребенка свой пузырь. Во всех 100 % случаев пуповина у них начинается в разных местах: у кого-то ближе к центру (там, где лучше кровоснабжение), у кого-то дальше или вообще с краю. Второй плод, соответственно, получает меньше и у него могут быть дефициты витаминов и микроэлементов, что способствует развитию аутизма. Было научное исследование выпавших молочных зубов близнецов. Зубы изучали послойно как древесные кольца. В итоге установили дефицит цинка у близнеца - аутиста в возрасте 10 недель до рождения – 5 недель после рождения по сравнению со здоровым братом.

Какова связь тяжёлых металлов и аутизма? 1. У аутистов в волосах, ногтях, зубах были обнаружены высокие уровни тяжёлых металлов (чаще в возрасте от 0 до 3 лет). Надо отметить, что не в 100 % случаев были показатели завышены. 2. Что происходит в норме с тяжелыми металлами в организме? С продуктами питания, с водой, в меньшей степени с воздухом (в экологически неблагоприятных населенных пунктах) тяжелые металлы поступают в организм и в кровоток. В плазме крови очень много белков системы металлотионеинов (далее МТ). В тканях органов они тоже есть, но значительно в меньшем количестве. В плазме крови образуется комплекс МТ-Металл, который доставляет Металл до органов выделения и высвобождает металл через мочу или пот. 3. Что происходит с тяжелыми металлами в аутистическом организме? Для синтеза МТ нужен цинк (его дефицит встречается в 50 % аутизма) и витамин Д (его дефицит встречается у трети аутистов). Таким образом в аутистическом организме МТ мало, комплексов МТ-Металл тоже мало. В итоге Металл через кровоток достигает гематоэнцефалического барьера. Там встречают его отростки нейронов из голубого пятна. Они захватывают Металл и транспортируют в собственно тела нейронов голубого пятна. Потом они заключают Металл в нейромеланин. Нейромеланин – это как мусорные мешки, на самом деле это белки, которые могут образовывать комплексные соединения с тяжелыми металлами. В норме эти «мусорные мешки» никуда не выбрасываются, накапливаются в течение жизни. 4. Каковы последствия накопления металлов в нейромеланине? Если нейроны голубого пятна заняты «упаковкой мусора», то они не занимаются своей главной функцией – это синтез норадреналина. Норадреналин не позволяет выбрасывать клеткам цитокины (медиаторы воспаления), сужает (лучше сказать «держит в тонусе») сосуды гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активирует выработку миелина. Значит при дефиците норадреналина поддерживается нейровоспаление, сосуды ГЭБ расширяются, увеличивается её проницаемость, снижается синтез миелина. Здесь надо заметить, что во время любой лихорадки во всём организме растёт уровень норадреналина, который проникает в головной мозг и восполняет его дефицит. Согласно научным данным, у 80 % аутистов во время лихорадки улучшается поведение. (Напомню, дефицит цинка 50 % + дефицит витамина Д треть = почти 80 %) 5. Кто помогает голубому пятну? Если голубое пятно само не справляется, ему помогает накапливать нейромеланин: А) нейроны черной субстанции (функция: РЕГУЛЯЦИЯ МЕЛКОЙ МОТОРИКИ, КОНТРОЛЬ КРУПНОЙ МОТОРИКИ), Б) нейроны таламуса (функция: ПЕРЕДАЧА СЕНСОРНОЙ ИНФОРМАЦИИ, кроме обонятельной, от органов чувств к коре больших полушарий, В) нейроны зубчатых ядер мозжечка (функция ИНИЦИИРОВАНИЕ И КОНТРОЛЬ ПРОИЗВОЛЬНЫХ ДВИЖЕНИЙ), Г) нейроны ядер вехних олив (функция ЛОКАЛИЗАЦИЯ ИСТОЧНИКА ЗВУКА), Д) нейроны ядер шва (функция СИНТЕЗ СЕРОТОНИНА и с его помощью КОНТРОЛЬ ЦИКЛА СОН-БОДРСТВОВАНИЕ). Очевидно, что если нейроны заняты упаковкой металлов в «мусорные мешки»/нейромеланин, то все эти функции будут страдать. 6. Анализы на микроэлементы и тяжелые металлы. Анализ волос в возрасте до 1 месяца имеет чувствительность 96,4 %, специфичность 75,4 % для прогнозирования РАС. К трём годам эти цифры снижаются. Иногда стоит делать одномоментно анализ волос и мочи. 7. Что я думаю про хелатирование? Ответ: 70 лет назад сифилис лечили мышьяком, теперь об этом никто не думает. Сейчас доказательная медицина в рамках стандартов, утвержденных МЗ лечит опухоли цитостатиками, которые иногда дают фатальные побочные эффекты. При нынешнем развитии таргетной (иммунной, генной) терапии через 10-20 лет о цитостатиках даже думать не будут. Таким образом, хелатированием лечат производственные отравления тяжёлыми металлами (когда поступило много металла). При аутизме поступает тяжёлых металлов столько же как у нейротипичных, но по-другому распределяется. Значит коррекцию данного состояния эффективнее осуществлять не за счёт увеличения выведения с помощью хелатирующих средств.

Нужно ли генетическое исследование при аутизме? 1. СВЯЗЬ ГЕНЕТИКИ И АУТИЗМА. 1 % аутизма объясняется только генетическими причинами (определенной мутацией). 44 % аутизма обусловлены генетической предрасположенностью (наличие мутации или патологической аллели в полиморфизме) с воздействием внешних факторов. У 99 % аутистов установлено воздействие внешних факторов (в порядке уменьшения значимости: перегруз тяжёлыми металлами, дефицит микроэлементов и витаминов, иммунологические и воспалительные процессы, инфекционные заболевания матери во время беременности и употребление некоторых лекарственных средств) 2. КАКОЙ АНАЛИЗ ЛУЧШЕ может определить врач-генетик. А) Анализ панели генов «РАС и УО» включает в РФ около 250 генов. Из тех, кто его сдавал, только у 19 % установлена патогенная мутация. Б) Анализ панели Ефимова «Задержка речевого развития без УО» включает почти 2000 генов. Анализ новый, недавно появился на рынке медицинских услуг. В) Секвенирование экзома включает около 20 тыс генов. Из тех, кто сдавал, только у 40 % установлена патогенная мутация. При пересмотре сырых данных эта цифра увеличивается на 6 %. При этом стоить отметить, что зачастую не анализируют вклад «вероятно патогенных» и «с неизвестным клиническим значением» мутаций. Г) Секвенирование генома включает исследование большинства известных генов (не только структурных как при экзоме, но и регуляторных). Д) Хромосомный микроматричный анализ позволяет увидеть негенные, а хромосомные мутации. У детей РАС+ЗПР+УО встречаемость хромосомных мутаций около 25 %. Е) Генетический паспорт видит только 2,5 % всех клинически значимых полиморфизмов, не видит мутаций. 3. КОГДА НУЖНО СДАВАТЬ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ. Необходимо проанализировать течение беременности, родов, раннего развития и настоящих симптомов ребенка. Сложить всю эту информацию в единый пазл и ответить на вопрос «Объясняют ли внешние факторы все клинические данные?». Если «нет», то какая генетическая патология может всё это объяснить. Врач может предположить патологию генов сигнальных путей, транскрипционных факторов, иммунитета, детоксикации и т.д. или посчитать, что картина полиморфна и больше характерна для патологии участка хромосом. Так врач принимает решение о целесообразности того или иного анализа.