S.A.I.D – Лабораторные решения

Почему блокировки глутатионпероксидазы 4 может быть недостаточно: FSP1 и коэнзим Q10 Мы уже говорили о том, что одна из основных систем защиты опухолевой клетки от ферроптоза связана с цистеином, глутатионом и ферментом GPX4 (глутатионпероксидаза 4). Но у опухоли есть резервные механизмы. Первое. GPX4 (глутатионпероксидаза 4) не является единственной защитой от ферроптоза. В 2019 году две независимые исследовательские группы практически одновременно опубликовали в Nature работы, в которых был описан FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) способен защищать клетку от ферроптоза даже тогда, когда система GPX4 (глутатионпероксидаза 4) уже нарушена. Второе. FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) работает иначе, чем GPX4 (глутатионпероксидаза 4). GPX4 (глутатионпероксидаза 4) использует глутатион и обезвреживает липидные гидроперекиси, которые уже образовались в клеточных мембранах. FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) действует преимущественно на мембранах и использует NADH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) или NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) для восстановления CoQ10 (коэнзим Q10). Третье. Здесь появляется CoQ10 (коэнзим Q10). Окисленная форма CoQ10 (коэнзим Q10), убихинон, восстанавливается FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) до убихинола. Убихинол способен перехватывать липидные радикалы и прерывать цепную реакцию перекисного окисления липидов. Получается отдельная защитная система: NADH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) или NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) → FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) → CoQ10 (коэнзим Q10) → убихинол → снижение перекисного окисления липидов → защита от ферроптоза. Четвёртое. Поэтому две опухоли с одинаково подавленным GPX4 (глутатионпероксидаза 4) могут реагировать совершенно по-разному. Если в одной опухоли активность FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) высокая, она способна продолжать защищать клеточные мембраны от перекисного окисления. В экспериментальных исследованиях высокая экспрессия FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) действительно была связана с большей устойчивостью различных опухолевых клеток к ферроптозу. Пятое. Это создаёт новую терапевтическую идею. Можно попытаться одновременно ослабить две системы защиты: GPX4 (глутатионпероксидаза 4) и FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). В экспериментальных моделях подавление FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) значительно повышало чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам GPX4 (глутатионпероксидаза 4). Позднее появились и экспериментальные ингибиторы FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1), которые позволяют проверять эту стратегию уже фармакологически. Шестое. Пока это доклиническое направление. Ингибиторы FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) пока не являются стандартными противоопухолевыми препаратами. У нас нет клинических данных, которые позволяли бы считать блокаду FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) установленной стратегией лечения у людей. Седьмое. Важно правильно понимать роль CoQ10 (коэнзим Q10). Из этих исследований нельзя делать вывод, что приём CoQ10 (коэнзим Q10) в виде добавки обязательно защищает опухоль от лечения. В исследованиях изучается внутриклеточная система FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и эндогенный CoQ10 (коэнзим Q10), расположенный в определённых мембранных структурах клетки. Это не равнозначно приёму CoQ10 (коэнзим Q10) человеком в виде нутрицевтика. Во втором посте покажу ещё одну возможную резервную систему защиты от ферроптоза. Она связана с митохондриями и ферментом DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). s-bolotov.ru

Продолжу тему резервных систем, которые позволяют опухолевой клетке сопротивляться ферроптозу. Первое. В 2021 году появилась очень интересная работа по DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). Исследователи из MD Anderson опубликовали в Nature данные о ферменте DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) находится во внутренней мембране митохондрий и прежде всего известна как фермент, участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов. Но авторы обнаружили у DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) ещё одну возможную функцию. Второе. DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) может участвовать в защите митохондриальных мембран от ферроптоза. Предложенный механизм частично напоминает систему FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) передаёт электроны на убихинон, окисленную форму CoQ10 (коэнзим Q10), и способствует образованию убихинола, восстановленной формы CoQ10 (коэнзим Q10). Убихинол способен ограничивать цепное перекисное окисление липидов. Получается схема: DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) → CoQ10 (коэнзим Q10) → убихинол → защита митохондриальных липидов → снижение чувствительности к ферроптозу. Третье. Особенно интересными оказались опухолевые клетки с низкой активностью GPX4 (глутатионпероксидаза 4). В первоначальной работе такие клетки сильнее зависели от DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). Подавление DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) увеличивало перекисное окисление липидов в митохондриях и усиливало ферроптоз. В животных моделях использовали brequinar, экспериментальный ингибитор DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). В некоторых моделях brequinar подавлял рост опухолей, а при высокой экспрессии GPX4 (глутатионпероксидаза 4) авторы сочетали подавление DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) с дополнительным воздействием на ферроптоз. На этом этапе возникла очень логичная модель. GPX4 (глутатионпероксидаза 4) защищает клетку через глутатионовую систему. FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) защищает преимущественно клеточные мембраны через CoQ10 (коэнзим Q10). DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) предположительно поддерживает аналогичную защиту внутри митохондрий. Но дальше появились новые данные. Четвёртое. В 2023 году роль DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) в ферроптозе была серьёзно пересмотрена. Другая группа исследователей показала, что brequinar и некоторые другие ингибиторы DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) в концентрациях, при которых они усиливали ферроптоз, одновременно могли подавлять FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). Это принципиально важная деталь. Часть эффекта, который первоначально связывали с блокадой DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа), могла быть обусловлена одновременным подавлением FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). Пятое. Поэтому сегодня FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) нельзя ставить на один уровень доказанности. Антиферроптотическая система FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и CoQ10 (коэнзим Q10) получила подтверждение в нескольких независимых исследованиях. Для DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) антиферроптотическая функция остаётся интересной, но её самостоятельный вклад и фармакологическая значимость продолжают обсуждаться. Шестое. Общая картина ферроптоза становится намного сложнее. Опухолевая клетка может одновременно использовать несколько защитных систем: GPX4 (глутатионпероксидаза 4) и глутатион, FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и CoQ10 (коэнзим Q10), DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) и митохондриальный пул CoQ10 (коэнзим Q10), GCH1 (ГТФ-циклогидролаза 1) и BH4 (тетрагидробиоптерин). Каждая из этих систем способна в разной степени ограничивать перекисное окисление липидов. Седьмое. Поэтому воздействие только на GPX4 (глутатионпероксидаза 4) может оказаться недостаточным. Одна опухоль может преимущественно зависеть от GPX4 (глутатионпероксидаза 4). Другая может компенсировать его подавление через FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). Третья может использовать сразу несколько антиферроптотических механизмов. Именно поэтому одна из будущих задач метаболической онкологии состоит в том, чтобы определить, кака