Влияние дихлорацетата натрия как в монотерапии, так и в комбинированном лечении на рост опухоли легких и метастазирование Метаболическое репрограммирование признано важной особенностью рака. Дихлорацетат (DCA), ингибитор киназы пируватдегидрогеназы (PDK), проявляет противоопухолевые эффекты за счет обращения опухоле-ассоциированного гликолиза. В этом исследовании изучен противоопухолевый потенциал DCA при раке легких в монотерапии и комбинации с химио- и таргетными препаратами на двух линиях НМРЛ (A549 и LNM35). Ключевые результаты: Концентрационно- и время-зависимое снижение жизнеспособности клеток Уменьшение роста ксенографтов в моделях куриного эмбриона и мышей Подавление ангиогенеза in vitro Отсутствие влияния на метастазирование Синергизм с цисплатином и EGFR-ингибиторами Выводы: DCA - безопасный и перспективный агент для терапии рака легких. Ключевые слова: рак легких, дихлорацетат, ингибитор PDK, ангиогенез, гефитиниб, эрлотиниб 1. Введение Рак легких - второй по распространенности вид рака с самой высокой смертностью (1.8 млн смертей в 2020 г.). 80-85% случаев составляют НМРЛ. Современные методы лечения сталкиваются с проблемами резистентности и токсичности. Эффект Варбурга (преобладание гликолиза) - ключевая особенность метаболизма раковых клеток. DCA, ранее использовавшийся при лактат-ацидозе, ингибирует PDK, активируя пируватдегидрогеназу (PDH) и переключая метаболизм на окислительное фосфорилирование. 2. Результаты 2.1 Влияние DCA на жизнеспособность клеток и рост колоний IC50 DCA составила ~25 мМ для обеих линий клеток (Рисунок 1A-B) Концентрационно-зависимое уменьшение числа колоний (Рисунок 1C-E) 2.2 Рост опухолей in vivo Модель куриного эмбриона: 50 мМ DCA уменьшил рост опухолей A549 на 40% (Рисунок 2A) 100 мМ DCA показал аналогичный эффект для LNM35 (Рисунок 2C) Мышиная модель: 200 мг/кг DCA снизил объем опухолей A549 на 45% (Рисунок 3A) 500 мг/кг DCA уменьшил объем опухолей LNM35 на 75% (Рисунок 4B) Отсутствие токсичности (Рисунки 3D, 4F) 2.3 Ангиогенез 25 мМ DCA подавлял образование трубок HUVEC на 30-40% (Рисунки 5-6) 2.4 Метастазирование DCA не влиял на метастазы в лимфоузлы (Рисунок 7A-B) Не ингибировал миграцию и инвазию клеток in vitro (Рисунок 7C-H) 2.5 Комбинированная терапия Усиление эффекта цисплатина в LNM35 (Рисунок 8B,D) Аддитивный эффект с гефитинибом/эрлотинибом (Рисунки 10-12) Синергизм после 14 дней лечения (Рисунок 12) 3. Обсуждение DCA продемонстрировал: Противоопухолевую активность in vitro и in vivo Антиангиогенный эффект Безопасный профиль Перспективность комбинаций с таргетными препаратами Ограничения: отсутствие влияния на метастазирование требует дальнейшего изучения. 4. Материалы и методы 4.1 Культуры клеток Линии A549 и LNM35 выращивали в среде RPMI-1640, HUVEC - в EndoGRO-VEGF. 4.2 Оценка жизнеспособности Использовали CellTiter-Glo® (измерение АТФ). 4.3 Клоногенный анализ Клетки выращивали 7-10 дней, фиксировали и окрашивали. 4.4 Модель куриного эмбриона Опухоли обрабатывали DCA на 11-15 день, оценивали на 17 день. 4.5 Мышиная модель Мышам вводили клетки подкожно, лечили перорально DCA 5 дней/неделю. 4.6 Статистика ANOVA с поправкой Даннета, t-тест (GraphPad Prism 8). DCA - перспективный пре
1 неделю назад