39 подписчиков
В ответ на пост
LAT2 экспрессируется в астроцитах и нейронах и, как предполагается, участвует в гомеостазе аминокислот и гормонов щитовидной железы. Незначительный транспорт прегабалина с помощью LAT2 подразумевает, что после попадания прегабалина в паренхиму головного мозга его распределение по астроцитам и нейронам через LAT2 также может быть незначительным. Вместо этого OCTN1 может опосредовать транспорт прегабалина в нейроны, поскольку, как сообщается, OCTN1 локализован в нейронах головного мозга. Накамичи и др. было продемонстрировано, что поглощение эрготионеина, субстрата OCTN1, наблюдалось в первично культивируемых кортикальных нейронах и клетках Neuro2a, модели недифференцированных нейронов, а поглощение клетками Neuro2a было значительно снижено за счет подавления OCTN1.
В этом исследовании значения Km для поглощения прегабалина через LAT1 и в клетках hCMEC/D3 были оценены как 0,288 мм и 0,854 мм соответственно (рис. (Рис.1b,1b и and2b).2b). Причина разницы в полученных значениях Km не ясна, но может быть связана с различными условиями эксперимента или уровнями фосфорилирования в каждом типе клеток. Было продемонстрировано, что аффинность транспортера была изменена его фосфорилированием белка: значение Km переносчиков ГАМК, серотонина и глюкозы соответственно модулировалось сигнализацией протеинкиназы C, A или протеинфосфатазы p38 митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Поскольку концентрация прегабалина в плазме крови в клинических условиях (диапазон от 1,8 до 89,2 мкм) ниже расчетного Km, поступление прегабалина через LAT1 в ГЭБ не будет насыщаться самим прегабалином. Напротив, мы оценили транспортную активность LAT1, используя следующее уравнение, 1 / [1 + Σ(Cpl / Km)], основанное на сродстве человека к LAT1-опосредованному транспорту аминокислот (Km) и концентрации в плазме (Cpl) 8 аминокислот-субстратов LAT1; L-фенилаланин, L-лейцин, L-изолейцин, L-триптофан, L-тирозин, L-гистидин, L-валин и L-метионин. Транспортная активность LAT1 в присутствии 8 аминокислот при нормальных концентрациях в плазме крови, по расчетам, составляет примерно 3% от транспортной активности в отсутствие аминокислот, что позволяет предположить, что LAT1-опосредованный транспорт из системного кровотока насыщается эндогенными аминокислотами-субстратами LAT1. Следовательно, на транспорт прегабалина через LAT1 могут влиять изменения уровней аминокислот в плазме крови. Действительно, с помощью позитронно-эмиссионной томографии было продемонстрировано, что поглощение L-[18F] фтордопы, субстрата LAT1, в мозг человека ингибировалось на одну треть во время внутривенного введения аминокислот, при котором транспортная активность LAT1 также рассчитывается от 3% до 1% по количеству аминокислот. Аналогично, транспортная активность LAT1 рассчитывается от 3% до 2% из-за увеличения концентрации аминокислот в плазме крови при приеме богатой белком пищи, что подразумевает, что поступление прегабалина через LAT1 в ГЭБ может зависеть от потребления белка с пищей.
База, кароч.
2 минуты
10 февраля 2024