Можно ли заставить идти вспять наши молекулярные «эпигенетические часы» – показатель биологического возраста, который оценивается по изменению профиля «надгеномных» изменений ДНК? Возможно, скоро мы это узнаем: компания Life Biosciences объявила о введении первому пациенту экспериментального препарата для «эпигенетического омоложения» клеток сетчатки глаза, призванного вернуть зрение людям с поражением зрительного нерва
Оптические нейропатии, или нейропатии зрительного нерва, – группа заболеваний, характеризующихся поражением зрительного нерва, передающего информацию от сетчатки глаза к головному мозгу. Основу этого нерва формирует пучок из более чем миллиона нервных волокон, представляющих собой длинные отростки (аксоны) ганглиозных клеток сетчатки – нейронов зрительного анализатора. Повреждение или гибель нервных волокон приводит к ухудшению зрения вплоть до полной и необратимой слепоты.
Одна из таких патологий – неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва – часто наблюдается у взрослых старше 50 лет. При этой болезни ухудшение кровотока в переднем отделе зрительного нерва приводит к ишемическому инфаркту, вызывая прогрессирующую потерю ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов. Болезнь проявляется внезапной безболезненной потерей зрения, при этом эффективных методов лечения на сегодняшний день не существует.
Еще одна распространенная патология – открытоугольная глаукома, хроническое нейродегенеративное заболевание, являющееся одной из ведущих причин необратимой возрастной слепоты в мире. Оно также характеризуется прогрессирующей гибелью ганглиозных клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва. И хотя глаукома часто (хотя и не всегда) связана с повышением внутриглазного давления, дегенерация может продолжаться даже на фоне нормализации последнего с помощью медикаментозной терапии.
Существующие методы лечения нейропатий зрительного нерва направлены на устранение факторов риска, но они не способны восстановить погибшие ганглиозные клетки сетчатки. Однако известно, что у эмбрионов и новорожденных в течение нескольких дней после рождения эти клетки сохраняют способность регенерировать поврежденные аксоны. Так нельзя ли создать в тканях взрослого организма такие условия, чтобы в сетчатке вновь запустились регенеративные процессы?
Как известно, в ходе эмбрионального развития клетки дифференцируются, проходя путь от «универсальных» стволовых клеток до узкоспециализированных. Этот процесс направляется системой эпигенетических (надгеномных) факторов, определяющих специфичный профиль активности генов без изменения самой структуры ДНК. Есть гипотеза, что возрастные изменения эпигенетической информации, определяющей регуляцию генов, обусловливают также дегенеративные процессы и потерю регенеративной способности тканей при старении.
Одним из ключевых маркеров этого процесса является изменение профиля метилирования ДНК. Присоединение метильной группы (СН₃₋) к регуляторному участку ДНК физически блокирует доступ к гену и таким образом «выключает» его. Именно эти изменения используют для расчета показателя биологического (эпигенетического) возраста, на основе которого можно прогнозировать риски для здоровья и продолжительность жизни.
С другой стороны, возврат дифференцированных клеток в состояние «стволовых» также обнуляет эпигенетический возраст. Это можно сделать путем искусственной активации в клетках синтеза так называемых транскрипционных факторов Яманаки: белков OCT4, SOX2, KLF4 и c-MYC. Можно ли таким же образом противодействовать нормальному старению?
Еще в 2020 г. ученые из США провели серию экспериментов на мышах, на основе которых исследователи исключили белок MYC как сильный онкоген. При этом усиленная работа оставшихся трех факторов (OCT4, SOX2 и KLF4) в течение 5 дней способствовала формированию у взрослых мышей, без серьезных негативных последствий, «молодого» профиля матричной РНК.
Сначала исследователи разработали безопасный метод доставки в организм животных генно-инженерной системы, обеспечивающей синтез OCT4, SOX2 и KLF4. А так как у млекопитающих центральная нервная система одной из первых теряет регенеративный потенциал, то в качестве модели был выбран глаз.
При введении препарата в ганглиозных клетках сетчатки мышей ученые увидели восстановление «молодого» сценария метилирования ДНК и уровней синтеза мРНК. Также они наблюдали регенерацию аксонов после моделируемой травмы зрительного нерва, а также восстановление утраченного зрения как в мышиной модели глаукомы, так и у старых мышей. Подобные процессы шли и в культуре нейронов человека.
На основе этих результатов биотехнологическая компания Life Biosciences недавно инициировала 1-ю фазу клинических испытаний препарата ER-100, который представляет адаптированный для человека вариант генноинженерной системы, опробованной на мышах. Препарат направлен на запуск контролируемого синтеза факторов OCT4, SOX2 и KLF4 непосредственно в тканях глаза человека. Конечная цель – восстановление функции ганглиозных клеток сетчатки при нейропатиях зрительного нерва, включая открытоугольную глаукому.
В ходе этого этапа испытаний будет оцениваться безопасность и переносимость ER-100, а также дополнительные показатели, оценивающие динамику зрительных функций пациентов. Первый участник исследования уже получил первую дозу препарата.
С использованием платформы эпигенетического восстановления компания Life Biosciences также разрабатывает и другие препараты для клеточного омоложения, которые планируется применять для терапии различных возрастзависимых заболеваний человека.
Фото: https://endoexcellencecenter.com
Публикации по теме:
Как писать и переписывать партитуру ДНК
Клетка: из зрелости – в детство
Глаукома: все начинается с соседей?