Исследователи из Королевского колледжа Лондона (King's College London) описали, как изменение активности гена ZNF804A, ассоциированного с шизофренией, влияет на развитие корковых нейронов человека. Это важный шаг на пути к пониманию нейробиологии шизофрении и разработке новых методов лечения данного заболевания. Работа опубликована в журнале Science Advances.
Крупномасштабные полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) выявили множество генетических вариантов, повышающих риск развития шизофрении. Однако связь между ними и лежащей в основе заболевания нейробиологией изучена недостаточно.
«В ходе предыдущих работ были обнаружены генетические факторы риска шизофрении, но мы не знали, на каком этапе развития активен тот или иной ген и в клетках какого типа он экспрессируется. Чтобы получить эту информацию, мы использовали методы функциональной геномики», – объясняет Дипак Шривастава (Deepak Srivastava), профессор молекулярной нейронауки в Институте психиатрии, психологии и нейронауки (Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience (IoPPN)) Королевского колледжа Лондона и один из главных авторов статьи.
Развитие мозга — это строго скоординированный процесс, в котором гены включаются в определенной последовательности, определяя созревание разных типов нейронов и вспомогательных клеток. Чтобы понять на каком этапе происходят нарушения, крайне важно определить время включения генов.
Исследование показало, что ген ZNF804A, связанный с шизофренией, наиболее активен на ранних стадиях развития мозга. Это согласуется с результатами предыдущих работ, которые продемонстрировали его высокую экспрессию в мозге плода во втором триместре беременности. Новое исследование показало, что ZNF804A наиболее активен в глутаматергических нейронах именно на этом этапе.
Чтобы понять, как он влияет на нейробиологические процессы (в итоге и на симптомы шизофрении), ученые использовали метод редактирования генов CRISPR-Cas9, чтобы подавить активность ZNF804A в нервных клетках и отследить последствия.
Оказалось, что в синапсах между глутаматергическими нейронами при подавлении ZNF804A содержится больше синаптических белков — это означает, что такие нейроны могут быть более электровозбудимыми.
Нейроны — это клетки с характерной формой: они похожи на деревья со множеством разветвленных отростков. Соединения между ними могут образовываться во многих частях клетки, часто они располагаются на самых маленьких ветвях, называемых дендритами.
Для доставки белков к синапсам нейроны должны транспортировать рибосомы к концам дендритной ветви. Это обеспечивает оптимальный механизм регуляции количества белка, производимого в конкретных нейронных соединениях, путем контроля местоположения рибосом и их количества.
Ген риска шизофрении ZNF804A ранее ассоциировали с механизмом синтеза белков (трансляции) в клетках. Однако было непонятно, как это связано с синапсами и передачей сигналов между нейронами.
Новое исследование показало, что нейроны с подавленной функцией ZNF804A имели больше синапсов и более активный локальный синтез белка в дендритах. Это открытие способствует более глубокому пониманию роли гена в развитии нейронов.
«Мы подчеркиваем, что изученные генетические манипуляции не охватывают весь спектр факторов риска шизофрении, а позволяют понять, что именно контролируют конкретные гены риска, такие как ZNF804A, на определенном этапе развития», – говорит Энтони Вернон (Anthony Vernon), профессор нейропсихофармакологии в IoPPN.
Следующий шаг — использовать эти инструменты в больших масштабах, чтобы выяснить, вызывают ли другие гены риска аналогичные изменения в клетках и задействуют ли они похожие механизмы работы мозга.
Источник: medicalxpress.com