Исследователи из Онкологического центра им. Киммела и Клиники изучения теломер при Университете Джонса Хопкинса (Telomere Clinic at Johns Hopkins) выявили наследственный онкологический синдром, при котором теломеры длиннее обычного, из-за чего лимфоциты дольше сохраняют способность к делению, что увеличивает риск развития гематологических злокачественных новообразований (лимфом). Результаты работы опубликованы в журнале Blood.
Ученые обнаружили, что мутации гена POT1 нарушают нормальную регуляцию длины теломер, а это изменяет динамику старения иммунных клеток. Из-за более длительного клеточного цикла мутации сохраняются (накапливаются и не удаляются), что может привести к развитию лимфомы и других заболеваний системы кроветворения.
«Спектр лимфоидных злокачественных новообразований (ЗНО) оказался поразительно широким. Среди членов одной семьи были зафиксированы: лейкоз, множественные формы лимфомы с ранним дебютом и хронический лимфоцитарный лейкоз с началом в старшем возрасте. Эти виды рака считаются биологически различными и их связывают с разными наследственными факторами риска. Тем не менее во многих семьях множественные лимфоидные злокачественные новообразования появляются во всех поколениях. У родственных пациентов были диагностированы: меланома, лимфома, а у некоторых из них развивалось до пяти видов рака. Положительным моментом является то, что эти ЗНО, как правило, прогрессировали медленно и были излечимы», — рассказала ведущий автор исследования Мэри Арманиос (Mary Armanios), доктор медицинских наук, профессор Университета Джонса Хопкинса.
Теломеры — это участки на концах хромосом, которые укорачиваются с возрастом в результате деления клеток, что влияет на продолжительность жизни клеток, в которых накапливаются повреждения. Белок POT1 (белок защиты теломер 1) регулирует длину теломер: он связывается с ними и не дает теломеразе удлинять их сверх меры.
«Гетерозиготные мутации, приводящие к нарушению функционирования POT1 способствуют удлинению теломер за счет теломеразы, в результате у клеток отсутствует ответ на повреждение ДНК», — заявили ученые.
В исследование были включены 51 человек из 24 семей, у всех участников были выявлены мутации гена POT1. Чтобы изучить влияние теломер на старение лимфоцитов, команда проанализировала семейный онкологический анамнез пациентов и собрала биологические образцы для определения спектра новообразований, связанных с мутациями гена POT1. Полученные данные показали, что в этой выборке гематологические злокачественные новообразования были вторыми по распространенности после меланомы и встречались у 27% участников (на лимфоидные ЗНО приходилось примерно три четверти).
«Результаты исследования указывают на то, что увеличенная продолжительность жизни клеток, обусловленная длиной теломер, является наследственным фактором риска развития лимфом. Также прослеживается связь удлиненных теломер с солидными опухолями и миелопролиферативными заболеваниями», — отметили исследователи.
Ученые обнаружили, что у людей с мутацией гена POT1 длина теломер остается стабильной, а в некоторых случаях с возрастом даже увеличивается, а не укорачивается, в связи с этим лимфоциты с онкогенными мутациями выживают и сохраняют способность к делению, а не элиминируются (уничтожаются) в процессе старения.
Чтобы подтвердить достоверность полученных результатов, исследователи проанализировали данные еще 210 взрослых с мутациями POT1, геномы участников были предоставлены Британским биобанком (UK Biobank). Оказалось, что у носителей патогенных вариантов риск развития лимфомы в 8 раз выше, при этом у 45% из них к 80 годам возникли злокачественные новообразования лимфоидной ткани.
В ходе исследования также были изучены бессимптомные носители мутации, это помогло понять, как может развиваться лимфома до клинической диагностики. У 12 из 20 участников без злокачественных новообразований были обнаружены признаки клональности B-клеток или T-клеток — предракового состояния, ассоциированного с лимфомой. Более того, клональность была выявлена у всех исследованных носителей старше 65 лет. Секвенирование и цитогенетический анализ подтвердили связанные с лимфомой мутации у большинства участников старше 60 лет.
В основу данного исследования легли более ранние работы, которые продемонстрировали связь между длиной теломер и развитием ЗНО. Исследования на животных моделях показали, что большая длина теломер позволяет преодолевать контрольные точки клеточного старения, увеличивая частоту возникновения опухолей. Другие работы также определили мутации гена POT1 при меланоме, папиллярном раке щитовидной железы, глиоме, саркоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе. Однако распространенность и процесс развития гематологических злокачественных новообразований не были изучены до конца.
Полученные результаты могут повлиять на подходы к онкологической диагностике у людей с мутациями гена POT1. Исследователи заявили, что сверхдлинные теломеры лимфоцитов являются маркером патогенности вариантов POT1, это позволит отличить их от вариантов с неопределенной клинической значимостью (VUS). Однако тестирование длины теломер может иметь ограничения, поскольку на поздней стадии клональности необходимо знать исходные показатели.
«Исследование продемонстрировало, что на данный момент клиническое тестирование длины теломер необходимо применять у лиц с VUS-вариантами гена POT1», — сказала Арманиос.
Источник: insideprecisionmedicine.com