Международная группа исследователей под руководством Колумбийского университета опубликовала в журнале Nature масштабный анализ 173 303 геномов жителей Пакистана. Главный вывод — десятки тысяч людей живут без генов, которые до сих пор считались незаменимыми для выживания. Это меняет не только базовые представления о генетике, но и логику разработки лекарств.
Каждый пятый — без целого гена
«Нокаут гена» — это когда обе копии гена в организме неработающие, то есть ген фактически выключен. Раньше считалось, что выключение определенных генов несовместимо с нормальной жизнью — такой вывод делали на основе опытов с мышами.
Пакистанская база данных опровергла это. Примерно каждый пятый ее участник живет как минимум без одного функционирующего гена. В европейских геномных базах таких людей втрое меньше — примерно один из четырнадцати. Всего исследование выявило отключение почти 6500 генов у 34 000 человек.
Почему именно Пакистан дал такую статистику — объяснимо. В стране на протяжении сотен лет широко распространены браки между двоюродными братьями и сестрами. Когда оба родителя несут одну и ту же мутацию, ребенок с высокой вероятностью унаследует ее от каждого из них — и ген полностью отключится. Около трети участников базы данных происходят именно из таких семей.
Почему мышиные эксперименты не работают на людях
Большинство лекарств сегодня разрабатывают примерно так: сначала отключают нужный ген у мышей, смотрят, что изменилось, и на основе этого строят препарат. Проблема в том, что гены мышей и людей работают по-разному — даже если они называются одинаково.
«Мы бы предпочли выявить людей, которые родились без работающих копий этих генов, и посмотреть, повлияет ли это на их здоровье», — говорит руководитель исследования, профессор Даниш Салехин из Колумбийского университета.
Пакистанская база уже дала конкретные примеры. Ген RXFP1 у мышей связан с сердечными заболеваниями — и под него разрабатывали препараты, которые раз за разом проваливались в клинических испытаниях. Теперь понятно почему: у людей этот ген работает иначе. Другой пример — ген CIDEB: люди без его функциональной копии оказались защищены от жировой болезни печени, что открывает перспективы для новых методов лечения.
«В результате многие экспериментальные препараты, которые казались многообещающими на мышах, терпят неудачу в клинических испытаниях. Это приводит к миллиардным убыткам каждый год», — добавляет Салехин.
База данных, которой не было
Южноазиаты составляют четверть населения Земли, но в мировых геномных базах на их долю приходится лишь 2% данных. Большинство крупных баз — британский UK Biobank и американский All of Us — сформированы преимущественно из геномов европейцев.
«Мы просто не можем получить ответы на многие вопросы, используя ограниченные базы данных, ориентированные на Европу», — говорит Салехин.
Пакистанский геномный ресурс восполняет этот пробел. Причем не только для самой Южной Азии — исследование показало, что геномы пакистанцев содержат генетические компоненты, общие как с европейскими, так и с африканскими популяциями. Это значит, что выводы, сделанные на пакистанских данных, с высокой вероятностью применимы к пациентам по всему миру.
Безопасность лекарств под новым углом
Помимо поиска новых мишеней для терапии, база данных помогает заранее выявлять риски. Исследование показало, что блокировка болевого рецептора, применяемая при лечении мигрени, не вызывает серьезных побочных эффектов. Зато ингибиторы LRRK2, которые разрабатывают против болезни Паркинсона, могут повышать риск заболеваний почек — а значит, пациентам на этих препаратах нужен почечный контроль.
Отдельное преимущество пакистанской базы — возможность изучать целые семьи. Поскольку несколько поколений нередко живут вместе и питаются одинаково, исследователи могут сравнивать людей с разным набором генов в практически одинаковых условиях жизни.
«Это невозможно ни в одном другом исследовании в мире», — резюмирует Салехин.
Созданы «бессмертные» клетки собак для разработки новых лекарств
Ученые выяснили, какую роль в распаде пар играют гены
Подписывайтесь и читайте «Науку» в MAX