Мутации в гене KRT16 вызывают тяжёлую болезнь кожи, поскольку дефектный кератин 16 перестает выступать в роли тормозящего регулятора для иммунного ответа в случае неопасных воздействий.
Врожденная пахионихия (ВП) – это редкое наследственное воспалительное заболевание, при котором пациенты страдают от болезненных кожных утолщений на подошвах и ладонях, а также от дистрофии ногтевых пластин. Причиной ВП являются мутации в генах кератинов KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT16 и KRT17. Кератин 16 (K16) давно известен клиницистам как маркер многих воспалительных заболеваний кожи, в том числе псориаза и атопического дерматита. Однако его роль в развитии воспаления долгое время оставалась неясной. Более того, долгое время считалось, что кератины обеспечивают клеткам лишь структурную поддержку. Недавние исследования указывают на то, что эти белки также имеют регуляторную функцию, помогая контролировать клеточный рост и локальный иммунный ответ. Именно от правильного взаимодействия между клетками кожи и иммунной системой зависит здоровье кожного покрова.
Для изучения функции K16 были отобраны биоптаты кожи 4 пациентов с ВП и подтвержденными мутациями в генах KRT16 и KRT6A. Оказалось, что в очагах поражения было резко повышено содержание белков, гены которых активируются интерфероном I типа. В неизмененной коже тех же пациентов эти белки присутствовали только в базальном слое эпидермиса.
Для более подробного изучения этого феномена создали мышиную модель с нокаутом гена Krt16 и культуру человеческих кератиноцитов с нокаутом KRT16. Как на мышиных моделях, так и на клетках человека было показано, что при отсутствии K16 кожное воспаление в ответ на химические или физические раздражители усиливается. Оказалось, что в норме K16 взаимодействует с белками семейства 14-3-3ε, ингибируя их ассоциацию с RIG-I, одним из ключевых рецепторов системы врожденного иммунитета, и выступая, таким образом, в роли регулятора интерферонового ответа.
Исследователям также удалось выявить потенциальный способ лечения ВП. Ранее не существовало методов лечения уже сформировавшихся кожных поражений, так как сульфорафан эффективен только для профилактики. В эксперименте мышам с нокаутом Krt16 в течение 7 дней дважды в день наносили на лапки крем с руксолитинибом (препарат Opzelura®, одобрен FDA для лечения витилиго и атопического дерматита). В результате толщина уплотнений уменьшилась в среднем на 25%, а уровень белка, маркирующего гиперактивацию интерферонового пути в эпидермисе, снизился в 1,5 раза. Безусловно, для подтверждения эффективности руксолитиниба при ВП у людей требуются дополнительные испытания.
Источник: Cohen E. et al. Keratin 16 inhibits type I interferon responses in differentiating keratinocytes of stressed and diseased skin. Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx9123