По данным ВОЗ, колоректальный рак (рак толстого кишечника и прямой кишки) занимает третье место в мире по распространенности среди онкологических заболеваний: на его долю приходится около 10% всех случаев рака. Эта патология с трудом поддается лечению, и ученые изучают его молекулярно-биологические особенности в поисках причин устойчивости
Считается, что одну из ключевых ролей в развитии опухолей играют раковые стволовые клетки. Речь идет о раковых клетках, настолько утративших свои специфические особенности, что они стали похожи на настоящие плюрипотентные стволовые клетки, способные превращаться практически в любые типы тканей и органов.
Такие раковые клетки способны впадать в состояние глубокого покоя, становясь неуязвимыми для лекарств-цитостатиков, нацеленных на активно делящиеся структуры. На молекулярном уровне жизнеспособность этих клеток поддерживается активной работой молекулярных каскадов, которые в норме регулируют эмбриогенез, а в случае рака обеспечивают постоянное самообновление опухоли.
Раковые стволовые клетки – серьезная медицинская проблема. Стратегии борьбы с ними в последнее время направлены на их принуждение к клеточной дифференцировке, чтобы сделать снова уязвимыми к терапии. Но чтобы научиться справляться с такими клетками, нужно детально изучить их биологические особенности.
Что касается колоректального рака, то, как известно, в слизистой оболочке кишечника присутствуют обычные стволовые клетки. В том числе и быстро делящиеся Lgr5⁺ -клетки, ответственные за обновление тканей слизистой. Эти клетки, расположенные на «дне» крохотных трубчатых углублений (крипт Либеркюна), делятся с образованием чуть более дифференцированных клеток-предшественников. Последние, созревая, перемещаются вверх по крипте, а затем по ворсинкам тонкого кишечника – крошечным пальцевидным выростам слизистой оболочки, где происходит всасывание питательных веществ.
Достигнув границы крипты и ворсинки, клетки прекращают деление и окончательно «определяются» со специализацией. Из них получаются всасывающие энтероциты, бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь, эндокринные клетки. Достигнув кончика ворсинки, старые клетки подвергаются апоптозу (клеточному самоубийству) и слущиваются в просвет кишечника. Аналогичный процесс идет и в толстом кишечнике, в котором нет ворсинок.
Сегодня рассматривают две модели кишечного канцерогенеза: «снизу вверх» и «сверху вниз». Предполагается, что в первом случае злокачественный процесс запускается непосредственно в пуле нормальных стволовых клеток в результате происшедших в них мутаций. Вторая модель предполагает «обратную» дифференцировку зрелых эпителиальных клеток с возвращением в стволовоподобное состояние. Как известно, кишечный эпителий очень пластичен, и дифференцированные клетки могут вновь приобрести стволовые свойства, например, при регенерации после повреждения или при потере клеток Lgr5⁺.
Сравнить эти два возможных варианта развития рака кишечника удалось ученым из США. В своей работе они использовали мышиную модель колоректального рака Smad4LOF:β-cateninGOF (мыши с характерными для этого рака мутациями), а также спровоцировали процесс дедифференцировки клеток слизистой кишечника.
Выяснилось, что онкогенные стволовые клетки, возникшие в результате дедифференцировки, обеспечивают более эффективный канцерогенез. По-видимому, они обладают конкурентным преимуществом перед обычными стволовыми клетками, несущими ту же мутацию. Так, они обладают лучшими механизмами адаптации (например, способностью защищаться от окислительного стресса) и очень жизнеспособны. Соответственно, развивающиеся из них опухоли более агрессивны и высоко устойчивы к стандартной терапии.
Эти выводы подтверждает представления об опасности онкогенных стволовых клеток. А также заставляют более внимательно отнестись к доброкачественным образованиям (полипам), которые иногда обнаруживают в кишечнике с помощью колоноскопии при плановых обследованиях – их лучше удалять сразу. Но даже в «худшем случае» при раннем выявлении колоректальный рак является одним из самых излечимых видов в онкологии.
Фото: https://commons.wikimedia.org