Как сегодня останавливают и предупреждают разрушительное действие заболевания.
Частые лихорадки, неожиданные приступы «подагры», боли в животе — за всеми этими симптомами может скрываться редкое заболевание — периодическая болезнь. Иногда она атакует организм каждый месяц, а порой годами протекает бессимптомно. В этом её главная опасность: даже без ярких проявлений в организме сохраняется воспаление, способное привести к серьезным осложнениям — поражению суставов, сосудов и развитию амилоидоза.
О том, как распознать эту коварную болезнь, почему она связана не с приобретенным иммунитетом и какие современные методы лечения позволяют контролировать воспаление и предотвращать осложнения, рассказывает ревматолог, профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, доктор медицинских наук Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева Вилен Вилевич Рамеев.
Ошибки древнего иммунитета
— Вилен Вилевич, как правильно говорить: средиземноморская семейная лихорадка или периодическая болезнь?
— «Средиземноморская семейная лихорадка» — англоязычный термин. Если смотреть со стороны Лондона, эта болезнь действительно распространена в районе Средиземноморья. Но в нашей когорте пациентов встречаются больные среди армян, азербайджанцев, всех народов Северного Кавказа и даже русских. Правильнее было бы называть эту болезнь по молекулярному дефекту — «аутовоспалительный синдром, связанный с мутацией гена MEFV». Но нам привычнее говорить «периодическая болезнь». Это название указывает на объективное свойство заболевания — его периодичность. Оно может давать длительные ремиссии по 20-30 лет, а начинается порой даже в 60. Периодическая болезнь очень склонна затихать, но это не означает, что снижаются риски развития амилоидоза и сердечно-сосудистых осложнений. В этом всё коварство заболевания.
— Считается, что периодическая болезнь связана с нарушением в работе иммунитета. Это так?
— Иммунная система человека устроена сложнее, чем может показаться. Условно в ней выделяют два уровня: врожденный (древний, эволюционно более ранний) и приобретённый — тот, который отвечает за выработку антител.
В конце XIX — начале XX века научное сообщество сосредоточилось именно на приобретенном иммунитете. После успехов вакцинации, продемонстрированных Луи Пастером, стало казаться, что ключ к любому воспалению — это антитела. Так появился и термин «аутоиммунные заболевания»: если нет инфекции или очевидного повреждающего фактора, значит воспаление вызывают Т- и В-лимфоциты. Однако с периодической болезнью эта логика не сработала.
В 1970-е годы, когда заболевание уже было хорошо описано, врачи попытались лечить его преднизолоном — препаратом, который эффективно подавляет аутоиммунное воспаление. Но он оказался практически бесполезен. Это стало важным сигналом: механизм болезни отличается от классических аутоиммунных процессов.
Прорыв произошел с началом применения колхицина. Этот препарат воздействует на очень базовые процессы в клетке — в частности, на деление и работу клеточного скелета. Он влияет на функции фагоцитов — клеток врожденного иммунитета, прежде всего нейтрофилов. А именно нейтрофилы составляют до 70% всех лейкоцитов крови.
Оказалось, что у большинства пациентов (примерно у 80–90%) колхицин полностью предотвращает приступы. Это позволило сделать важный вывод: ключевую роль в заболевании играет не приобретённый, а врожденный иммунитет.
Дальнейшие исследования это подтвердили. В частности, было показано, что во время приступа нейтрофилы становятся чрезмерно активными. Они выбрасывают содержимое своих гранул — агрессивные вещества, предназначенные для борьбы с инфекцией. Например, фермент миелопероксидаза резко снижается внутри клеток и одновременно повышается в крови. Это сопровождается воспалительным приступом.
— При этом заболевание считается генетическим?
— В 1990-е годы был открыт ген MEFV белка пирина, связанный с периодической болезнью. Это позволило понять механизм глубже. Считается, что пирин участвует в формировании так называемой инфламмасомы — внутриклеточного комплекса, который играет ключевую роль во врожденном иммунитете. При периодической болезни инфламмасомы активируются слишком легко или слишком сильно, что приводит к избыточной продукции интерлейкина-1. А интерлейкин-1 — это своего рода «усилитель» воспаления. Он не только запускает воспалительную реакцию, но и многократно ее усиливает, создавая каскадный эффект. Именно поэтому сегодня периодическую болезнь относят к так называемым инфламмасомопатиям — заболеваниям, связанным с нарушением врожденного иммунитета и избыточной активацией воспалительных механизмов.
Диагностика и риски
— Открытие гена MEFV упростило диагностику болезни в наши дни?
— На заболевание может указывать наличие клинически подтвержденной мутации в гене MEFV. Но результат теста — еще не окончательный диагноз, особенно когда имеет место сложный клинический фенотип. Важно смотреть на клинические критерии. Иногда при такой мутации симптомы соответствуют совсем другому заболеванию, например, синдрому Стилла. А мы выставляем диагноз по клиническим критериям.
Если болезнь протекает нетипично, лучше исследовать не конкретный ген, а сразу идти на полноэкзомное секвенирование. Если присутствуют другие генетические мутации, традиционное лечение периодической болезни может быть не полностью эффективным и требуется индивидуальный подход.
— Как передается заболевание и кто рискует им заболеть?
— По Менделю эта болезнь имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть она проявляется не в каждом поколении и без связи с полом. Чтобы ребенок заболел, он должен унаследовать две генетические мутации — по одной от каждого из родителей. Но есть люди, которые болеют, хотя у них всего одна мутация.
Помню такой случай: пять человек в одной семье были носителями мутации, и у всех болезнь проявлялась по-разному. Кто-то был здоров, кто-то имел типичные приступы, у одного человека заболевание протекало бессимптомно, у другого имела место нетипичная форма болезни.
От приступа до приступа
— Правда ли, что приступы периодической болезни начинаются уже в раннем детстве?
— У большинства пациентов болезнь начинается в возрасте до пяти лет. Но у довольно большой группы пациентов (порядка 25%) первые симптомы могут проявиться в позднем подростковом, юношеском возрасте. Обычно их провоцирует стресс в 17-18 лет.
— Дети и взрослые болеют одинаково, или болезнь проявляется по-разному?
— В раннем детстве болезнь может проявлять себя нетипично как лихорадка неясного генеза. Диагностировать заболевание в этом случае бывает довольно трудно, потому что симптомы не соответствуют клиническим критериям. Обычно характер заболевания меняется только к юношескому возрасту, когда организм достигает метаболической зрелости, меняется гормональный фон, у девочек начинаются менструации.
У 70% пациентов болезнь вызывает стереотипные, похожие друг на друга атаки. У оставшейся группы людей приступы могут имитировать подагру, рожистое воспаление, неясные боли в суставах или в животе. Тогда человек идет к гастроэнтерологу и ему, как правило, ставят синдром раздраженного кишечника.
— Что может спровоцировать приступ?
— У каждого человека — свои триггеры. Это могут быть климатические условия (например, переезд из Еревана в Москву или наоборот), стресс, гормональные изменения.
Колхицин и новые препараты
— Основной препарат для лечения периодической болезни — колхицин. Как он работает и безопасно ли его длительное применение?
— Колхицин подавляет воспаление, блокируя движение воспалительных клеток к очагу поражения, что уменьшает боль, лихорадку и отёк. Его следует назначать постепенно с 0,5 мг в сутки и прибавлять по 0,5 с интервалом 2-4 недели. При таком подходе пациент успевает адаптироваться и мягко переносит лечение.
Если терапия назначается пожизненно в дозе больше 2 мг в сутки, возникнет сложность взаимодействия колхицина с другими лекарственными средствами. Могут возникать скачки концентрации препарата, он ведет себя очень нестабильно.
— Что делать, если колхицин не справляется?
У 85% пациентов колхицин купирует приступы, у 15% — нет. В тех ситуациях, когда препарат не работает, мы добавляем блокаторы интерлейкина-1. Это генно-инженерные препараты, которые уже широко вошли в медицинскую практику. В сравнении с традиционными средствами воздействия на иммунитет они более щадящие и безопасные. Главный сдерживающий фактор их использования — высокая стоимость. Но их можно получить на льготном основании при наличии инвалидности.
Блокаторы интерлейкина-1 помогают не только купировать приступы, но и взять под контроль воспаление.
У 50% людей с периодической болезнью, даже при отсутствии приступов, повышены маркеры воспаления, поэтому может развиваться амилоидоз. Чтобы этого избежать, нужно добиваться нормализации показателей. При чем их следует смотреть в динамике ежемесячно. Если в четырех из шести анализов эти маркеры повышены, значит риски сохраняются.
— Какой врач может назначить эти анализы?
— Формально воспаление — ревматологическая проблема. Но пациент с приступом иногда приходит к гастроэнтерологу, терапевту, нефрологу. А препарат не такой специфики, что его может назначать только ревматолог. Это может делать любой врач, который имеет опыт наблюдения таких пациентов.
Без лишних операций и с шансом на беременность
— Раньше пациентам с периодической болезнью часто делали операции. Что изменилось сегодня?
— Ситуация изменилась кардинально. Еще в 1970-е годы описывались случаи, когда пациентам удаляли сразу несколько органов — такие операции были тяжелыми и нередко приводили к инвалидизации.
Сегодня у врачей есть гораздо больше возможностей для диагностики и наблюдения. УЗИ, КТ, МРТ позволяют не торопиться с хирургическим вмешательством. Часто бывает так: симптомы выглядят тревожно, но пока пациента наблюдают, приступ начинает стихать сам.
Поэтому в большинстве случаев операции удаётся избежать. Главное — не действовать по шаблону и оценивать ситуацию индивидуально.
— Значит ли это, что операций нужно избегать любой ценой?
— Нет, здесь важен баланс. Действительно, приступ периодической болезни может имитировать «острый живот». Но это не означает, что у пациента не может быть настоящей хирургической патологии. Например, от аппендицита никто не застрахован. Поэтому задача врача — отличить типичный приступ от состояния, которое действительно требует операции. Если симптомы ведут себя нетипично, это всегда повод насторожиться и искать другую причину.
— Чем опасны повторные операции?
— Каждое хирургическое вмешательство повышает риск спаечного процесса — образования соединительнотканных «перетяжек» в брюшной полости.
Со временем это может привести к серьезным осложнениям. Например, кишечник может «закрутиться» или один его участок может внедриться в другой — возникает кишечная непроходимость, которая уже требует срочной операции.
— Можно ли снизить риск спаек?
— Да. Для этого нужно не только купировать приступы, но и добиваться полной нормализации воспалительных показателей. Если воспаление сохраняется даже вне приступов, риск осложнений, в том числе спаек, остается высоким.
— Как заболевание и его лечение влияют на возможность беременности?
— Долгое время считалось, что колхицин противопоказан при беременности. Теперь уже известно, что это не так. В тех дозах, которые применяются при периодической болезни (обычно до 2 мг в сутки), препарат безопасен и для женщины, и для плода. Более того, отказ от лечения может быть опаснее: сами приступы повышают риск невынашивания беременности.
— Всегда ли колхицина достаточно?
— Не всегда. Примерно у половины пациентов даже на фоне терапии сохраняется повышенный уровень воспалительных маркеров. В таких случаях требуется более современное лечение — препараты, блокирующие интерлейкин-1, ключевой медиатор воспаления при этом заболевании. Формально их применение при беременности пока изучено недостаточно, но клинический опыт постепенно накапливается — и он обнадёживает.
— Есть ли примеры, когда такое лечение помогло?
— Да, приведу один показательный случай. У пациентки заболевание проявлялось с рождения. Ей назначили колхицин, но позже родители отменили терапию, так как симптомы ослабли. Казалось, что болезнь ушла в ремиссию. Однако к 18 годам, на фоне сильных эмоций перед замужеством, приступы вернулись. Беременность не наступала. При обследовании выяснилось, что всё это время сохранялось скрытое воспаление, которое привело к развитию спаечного процесса. Пациентке назначили блокаторы интерлейкина-1 — и на фоне этой терапии ей удалось выносить и родить ребёнка.
— Сколько в России пациентов с периодической болезнью?
— Если считать по Менделю, то больных должно быть порядка 2-3 тысяч. Если считать гетерозиготы, то распространенность будет выше — в районе 9-12 тысяч пациентов.
— Что бы вы посоветовали человеку, который только что узнал о диагнозе?
— Если выявлена генетическая мутация, первый шаг — обратиться к профильным специалистам. Это могут быть, например, специализированные нефрологические или ревматологические центры.
Дальнейшая тактика зависит от того, как проявляет себя заболевание. Если течение относительно «мягкое», важно не спешить с терапией, а сначала оценить активность воспаления. Для этого мы рекомендуем в течение примерно шести месяцев регулярно — раз в месяц — сдавать анализы на воспалительные маркеры, прежде всего высокочувствительный С-реактивный белок и другие показатели.
Затем, имея на руках динамику анализов, нужно повторно обратиться к врачу. Если на фоне выявленной мутации подтверждается хроническое воспаление, диагноз периодической болезни считается обоснованным, и тогда уже принимается решение о лечении.
***
Уважаемые пациенты и члены их семей!
Если вы столкнулись с периодической болезнью и хотели бы связаться с доктором Виленом Рамеевым, напишите на почту vvrameev@mail.com
Подготовила Татьяна Булыгина.
Еще больше историй о людях с необычными заболеваниями – на портале «Помощь редким».
Присоединяйтесь к нам в Telegram, чтобы не пропустить новые истории!