Нейрофиброматоз – тяжелое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. К нему приводят патогенные варианты в гене NF1, которые нарушают цикл деления клеток, что приводит к их избыточному росту и развитию различных, в том числе, жизнеугрожающих, новообразований. В 90% случаев к заболеванию приводят точковые варианты в гене NF1, в 10% случаев выявляются протяженные делеции и дупликации.
Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова остается на сегодняшний день единственным учреждением в нашей стране, где применяется многоэтапный подход диагностики, который позволяет выявлять молекулярную причину даже при мозаичных формах заболевания. Такие формы представляют сложность для диагностики, поскольку не все клетки организма несут патогенный вариант гена NF1.
- В том случае, если подозревается генерализованный нейрофиброматоз, сначала назначается стандартное секвенирование панели генов, отвечающих за развитие этого и других клинически схожих заболеваний. ДНК – диагностика на основе NGS-панели позволяет выявить только точковые варианты в гене, поэтому для поиска протяженных делеций и дупликаций тестом второй линии применяется метод MLPA. В отдельных редких случаях даже такой комплексный подход не позволяет найти молекулярную причину болезни. Однако, если врач по клинической картине уверен в диагнозе, мы не останавливаемся в поиске и назначаем исследование аллельного дисбаланса. В моей практике были случаи, когда причиной заболевания становились особенно редкие интронные варианты, которые удавалось выявить только полногеномным секвенированием. Но в случае, если мы подозреваем мозаичную форму, то на первом этапе исследуется ДНК, выделенная из клеток новообразования или культуры меланоцитов пациентов, а не ДНК, выделенная из крови», - рассказал врач-генетик, научный сотрудник Научно-консультативного отдела МГНЦ, к.м.н. Петр Васильев
У всех пациентов, обратившихся в Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова и подписавших добровольное информированное согласие, берутся образцы биоматериала для биобанкирования. Фибробласты и меланоциты становятся важнейшим материалом для постановки диагноза в особо сложных случаях.
- Иногда при диагностике выявляются варианты неопределенного клинического значения, которые, как мы подозреваем, влияют на сплайсинг или экспрессию гена NF1. Тогда фибробласты используются в исследованиях in vitro, что позволяет выяснить патогенность новых вариантов. В тех случаях, когда подозревается сегментарный мозаицизм, при котором в клетках крови нельзя обнаружить патогенный вариант, исследование проводится на меланоцитах, которые генетически можно считать идентичными с тканями опухолей. Такой анализ дает возможность поставить диагноз, если ткань опухоли недоступна для биопсии, например, это глиома зрительного пути. Часть пациентов получили подтверждение диагноза благодаря наличию в биобанке меланоцитов, - отметил Петр Васильев.
На сегодняшний день в регистр пациентов с нейрофиброматозом внесена информация о 4 024 человеках из 83 регионов России. Наибольшее количество наблюдаются в Москве (673 человека), Московской области (359 человек), Алтайском крае (168 человек). Медиана возраста составляет 13 лет, самому старшему пациенту 79 лет, самому младшему исполнился месяц на момент внесения информации в регистр. У 51% пациентов диагностирован спорадический случай заболевания, у 46% - семейный случай.
Наиболее частыми неврологическими проявлениями, согласно данным регистра, становятся болевой синдром, задержка речевого и психоречевого развития. Снижение интеллекта отмечено у 9% пациентов из тех, о ком внесена информация в регистр. Плексиформная нейрофиброма, нейрофибромы, глиомы зрительного пути выделяются как наиболее частые типы опухолей у пациентов с нейрофиброматозом.
Молекулярная постановка диагноза дает возможность назначить корректную терапию. Для детей с неоперабельной плексиформной нейрофибромой лекарственный препарат доступен за счет средств фонда «Круг добра». Кроме того, наличие точного молекулярного диагноза позволяет прогнозировать случаи повторного рождения детей с этим заболеванием в семье.
В МГНЦ работают две программы диагностики нейрофиброматоза: молекулярно-генетическое тестирование взрослых пациентов с НФ-ассоциированной плексиформной нейрофибромой и тестирование мутаций в гене NF1 при нейрофиброматозе с неоперабельными плексиформными нейрофибромами. Диагностика доступна для жителей любого региона России.