Ещё двадцать лет назад термин «микросателлитная нестабильность» был сугубо академическим, и никто не назначал по нему лечение. Сегодня это один из самых сильных биомаркеров современной онкологии — настолько, что препарат пембролизумаб в 2017 году впервые в истории получил FDA-регистрацию не «по органу», а «по биомаркеру»: показанием стал любой солидный рак с MSI-H или dMMR-статусом, независимо от локализации опухоли.
Чтобы разобраться, нужно начать с базовой биологии. В геноме человека миллионы коротких повторяющихся последовательностей — микросателлитов; в клетке их «корректура» поддерживается системой репарации неспаренных оснований (mismatch repair, MMR), главные участники которой — белки MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Если эта система сломана (что обозначается как dMMR — deficient MMR), повторы начинают «прыгать» по длине от деления к делению, и опухоль накапливает огромное число мутаций, в том числе во фрагментах, кодирующих белки. На каждой такой мутации сидит шанс, что иммунная система увидит чужой неоантиген — и это сразу делает опухоль уязвимой для иммунотерапии чекпоинт-ингибиторами.
В лабораторной практике MMR-статус оценивают двумя путями. Первый — иммуногистохимия (IHC) на четыре белка системы; если хотя бы один не окрашивается, говорят о MMR-дефиците. Второй — ПЦР или NGS-анализ панели стандартных микросателлитных маркеров; если нестабильны два и более — это MSI-H (высокая степень нестабильности). Оба подхода дополняют друг друга и обычно используются вместе.
Клиническая важность такого профиля огромна. У колоректального рака с MSI-H, например, прогноз при ранних стадиях лучше, чем у MSS-опухолей; адъювантная фторпиримидиновая химиотерапия часто оказывается малоэффективной; зато на поздних стадиях иммунотерапия с пембролизумабом, ниволумабом или их комбинациями — лекарство выбора, которое в прорывном исследовании KEYNOTE-177 показало двукратное улучшение выживаемости без прогрессии по сравнению со стандартной химиотерапией. Аналогичные эффекты подтверждены при раке эндометрия, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы и других опухолях.
Другая важная сторона MSI-H — связь с синдромом Линча. Около 15–20% колоректальных и эндометриальных раков имеют MMR-дефицит, и из них существенная доля — герминальные мутации в генах MMR. Поэтому современная стратегия в онкологии — рутинно тестировать каждую такую опухоль на dMMR/MSI-H и при положительном результате обсуждать герминальный тест на синдром Линча: это меняет наблюдение пациента и его родственников. Ситуация особенно актуальна в России, где универсальный скрининг колоректального рака на MMR пока внедрён неравномерно — и значительная часть пациентов с Линчем выявляется поздно или совсем не выявляется.
Есть и обратная история: при колоректальном раке с MMR-дефицитом, но без герминальной мутации Линча, первопричиной обычно служит соматическая инактивация MLH1 за счёт гиперметилирования промотора, нередко в сочетании с мутацией BRAF V600E. Поэтому стандартный диагностический алгоритм включает проверку этих двух признаков: их наличие говорит в пользу спорадической природы опухоли и снимает необходимость тестировать всю семью.
В Геномед есть как ИГХ-исследование на четыре белка MMR, так и молекулярное тестирование на микросателлитную нестабильность по NGS, и расширенные онкогенетические панели для подтверждения наследственного синдрома. Каталог тестов — https://price.genomed.ru/