В современной онкологии наблюдается частичный отход от традиционной медицинской модели, когда основной характеристикой опухоли был орган происхождения («рак молочной железы», «рак легких» и так далее). Оказалось, что во многих случаях для выбора оптимальной схемы лечения гораздо важнее молекулярный подтип рака — характерный набор мутаций, который делает даже опухоли, происходящие из разных тканей, чувствительными к одним и тем же лекарствам. В продолжении спецпроекта «Онкология» мы рассмотрим перспективы и ограничения такого агностического подхода на примере гинекологических раков — злокачественных опухолей женской репродуктивной системы и молочных желез.
Эпидемиология и факторы риска
Рак молочной железы (РМЖ) — основная злокачественная опухоль у женщин и главная причина онкологической смертности среди них; причем внешние факторы риска, связанные с образом жизни, вносят достаточно скромный вклад в его эпидемиологию, в отличие от, скажем, рака легких, основная причина которого — курение. Пол (женский) и возраст (45+) — вот два основных и неустранимых фактора риска для этого заболевания.
РМЖ, который в быту часто называют «раком груди», — одна из древнейших болезней, известных человечеству: ее описание мы находим еще в древнеегипетских папирусах и античных медицинских текстах. Это также одно из наиболее изученных онкологических заболеваний. У мужчин тоже встречаются злокачественные опухоли в молочных железах, но очень редко. Почему же у женщин клетки этого органа столь подвержены злокачественному перерождению?
Видимо, основную роль в этом играет природная «отзывчивость» клеток молочных желез к сигналам, стимулирующим рост и деление. Во время беременности и в период грудного вскармливания под влиянием половых гормонов женская грудь увеличивается почти в два раза благодаря активному делению клеток. Однако такая «готовность делиться» оборачивается риском злокачественного перерождения 😔.
Среди многочисленных факторов риска болезни, обнаруженных эпидемиологами, значительная часть связана именно с балансом гормонов. Роды и продолжительное грудное вскармливание, напротив, снижают предрасположенность к заболеванию — вероятно, благодаря естественным изменениям, благотворно влияющим на дифференцировку тканей молочной железы. Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 повышают риск заболевания в несколько раз. Меньший, но все равно заметный вклад в развитие РМЖ вносят также длительное воздействие эстрогенов, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем и недостаточная физическая активность.
История вопроса: какие и когда выделяли типы РМЖ
Предыстория: до молекулярной эры
До конца 1990-х годов рак молочной железы классифицировали исключительно по морфологии клеток и рецепторному статусу. Иммуногистохимическое определение рецепторов эстрогена (ER) было внедрено в клиническую практику еще в 1970-х, определение HER2 — в конце 1980-х. Опухоли с высоким содержанием эстрогенового рецептора давали хороший ответ на терапию, связанную с блокировкой этого рецептора (тамоксифен), а трастузумаб стал прорывным препаратом для лечения опухолей с повышенной экспрессией рецептора HER2. Таким образом, именно для лечения рака груди были разработаны первые «таргетные» препараты .
Мы не раз уже писали о принципах таргетной терапии («Поиск лекарственных мишеней», «Три поколения лекарств») и ее первых успехах, связанных с развитием технологии антител («Краткая история открытия и применения антител», «От медицинской онкологии к молекулярной биологии рака»). Отправляем к этим трудам интересующихся читателей.
HER2 (от англ. Human Epidermal growth factor Receptor 2) —
рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа; также известен как ErbB2 или HER2/neu. Это белок-рецептор, расположенный на поверхности клеток, кодируемый геном ERBB2, находящимся на 17-й хромосоме (локус 17q21), и относящийся к семейству рецепторных тирозинкиназ EGFR, в которое также входят HER1, HER3 и HER4. Довольно много про этот онкомаркер рассказано в статье «Мáркеры для клеток: как ученые „раскрашивают“ клетки, чтобы отличить одну от другой».
В отличие от традиционной химиотерапии, которая воздействует на все активно делящиеся клетки, эти лекарства прицельно атакуют только клетки, в которых в значительном количестве присутствуют белки-мишени (targets), что делает их более эффективными и безопасными. Однако довольно скоро исследователи обнаружили, что опухоли одной ИГХ-группы зачастую ведут себя совершенно по-разному. Стало понятно, что для эффективного лечения болезни необходима более точная классификация подтипов РМЖ. Одновременно происходило развитие и удешевление методов молекулярно-биологических исследований, и стало возможным измерять активность множества генов в образце одновременно. Молекулярная онкология вышла на новый уровень.
2000-е: «Молекулярные портреты» — революция в понимании РМЖ
В 2001 году Тересе Соррли и соавторы опубликовали в PNAS работу, в которой впервые дали имена подтипам РМЖ: люминальный A, люминальный B, HER2-обогащенный и базальноподобный. Авторы показали, что эти группы различаются не только транскриптомно, но и по клиническим исходам: базальноподобный и HER2-обогащенный подтипы показывали достоверно худшую выживаемость, чем люминальные.
Ими также была описана также группа «нормальноподобных» опухолей, однако ее в настоящий момент большинство исследователей склонны считать артефактом присутствия в образцах здоровых тканей.
Позже та же группа опубликовала подтверждение своих результатов на независимых наборах данных, продемонстрировав универсальность предложенного подхода. Параллельно клиницисты собирали и систематизировали данные о прогностической и предиктивной ценности предложенных подтипов. Ключевые наблюдения этого периода:
- Люминальный A демонстрировал лучший прогноз и низкую чувствительность к химиотерапии — что предвосхитило современную концепцию деэскалации лечения. Так, исследования TAILORx и MINDACT показали, что пациентки с HR+/HER2−/N0 не получают выигрыша от добавления токсичной химиотерапии к более щадящей и легче переносимой эндокринной («гормональной») терапии. Это изменило стандарт лечения для сотен тысяч пациенток ежегодно.
- Люминальный B, несмотря на ER-позитивность, оказался более агрессивным и химиочувствительным, чем люминальный A.
- Базальноподобный подтип привлек внимание связью с BRCA1-мутациями. Оказалось, что спорадические базальноподобные опухоли функционально напоминают BRCA1-дефицитные — по геномной нестабильности, иммунной активности и чувствительности к ДНК-повреждающим агентам.
- HER2-обогащенный подтип оказался независимым предиктором ответа на антрациклины и, позднее, на неоадъювантные анти-HER2-режимы.
Деэскалация (de-escalation) в клинической практике —
это стратегия намеренного уменьшения интенсивности лечения при сохранении его эффективности, с целью снижения токсичности, сохранения качества жизни и уменьшения избыточного лечения.
Однако внедрить эти научные наблюдения в регулярную клиническую практику было непросто — молекулярное типирование требовало замороженной ткани и анализа тысяч генов, что было недоступно большинству медицинских центров.
Ситуация изменилась в 2009 году, когда Паркер, Перу и соавторы опубликовали работу, описывающую PAM50 — предиктор на основе всего 50 генов. PAM50 сохранял четыре клинических подтипа как основу классификации и добавлял количественную оценку риска рецидива (ROR-score). Такое упрощение подхода расширило возможности для его клинического применения.
Другим важнейшим практическим шагом стал клинический консенсус Сен-Галлена 2011 года. Эксперты в молекулярной онкологии не только признали четыре молекулярных подтипа клинически значимыми, но и предложили их ИГХ-эквиваленты для массового клинического использования. Каждый подтип характеризовался с помощью уровня трех наиболее значимых рецепторов: эстрогенового (ER), прогестеронового (PR) и HER2; кроме того, для разделения люминальных подтипов использовался маркер клеточного деления белок Ki-67. Таким образом, получилась следующая картина:
- Люминальный A: ER+, PR+, HER2−, Ki-67 низкий;
- Люминальный B: ER+, PR± (или низкий), HER2±, Ki-67 высокий;
- HER2-обогащенный: ER−, PR−, HER2+;
- Тройной негативный / базальноподобный (ТНРМЖ): ER−, PR−, HER2−.
ИГХ‑эквиваленты —
это своеобразные «клинические суррогаты» молекулярных подтипов РМЖ, заданные через определение наличия и уровня экспрессии белков ER, PR, HER2 и Ki‑67 по данным иммуногистохимии. Подробнее почитать про эти технологии можно в статье «12 методов в картинках: иммунологические технологии».
Это сделало классификацию доступной для любого патологоанатомического отделения в мире без молекулярного секвенирования. Однако при этом сформировался некоторый концептуальный разрыв, который важно осознавать — ИГХ- и PAM50-подтипы, несмотря на одинаковые названия, не полностью тождественны друг другу: несовпадение между ними может достигать 30% и быть особенно высоким для люминальных подтипов (рис. 2). Для различения люминальных подтипов А и В только ИГХ-анализа может оказаться недостаточно — в таких случаях обычно назначают дополнительные анализы (например, PAM50), позволяющие уточнить подтип.
На основе накопленных данных четыре подтипа были закреплены в международных руководствах по лечению РМЖ и определили подтип-специфические алгоритмы лечения этой группы заболеваний (табл. 1). В наши дни изучение подтипов продолжается, происходит уточнение более узких групп внутри каждого подтипа для дальнейшей персонализации лечения. Однако все эти уточнения «живут» внутри исходной четырехчастной системы, не заменяя ее.
Агностический подход в современной онкологии. Общие молекулярные паттерны между РМЖ и другими гинекологическими раками
В последние годы в молекулярной онкологии все большее значение приобретает так называемый агностический подход, когда при подборе оптимальной схемы лечения внимание уделяется не столько органу происхождения опухоли («рак легких», «рак желудка»), сколько ее молекулярной характеристике и набору онкогенных мутаций. При агностическом подходе больные, имеющие первичные злокачественные опухоли в разных органах, могут получать одинаковое лечение, если эти опухоли имеют одни и те же молекулярные нарушения. Классическим примером такого подхода является одобренное FDA в 2017 году использование пембролизумаба (ингибитор PD-1) для опухолей, демонстрирующих микросателлитную нестабильность высокой степени (MSI-H) или дефицит системы репарации (dMMR). В настоящее время этот вариант иммунотерапии используется для лечения таких разных онкологических заболеваний как рак толстого кишечника, рак желудка и рак эндометрия.
Про это антитело «Биомолекула» уже не раз писала: «Лечение Джимми Картера», «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль».
Другой пример агностического подхода — использование антител для блокады онкогенного рецептора HER2. Эта группа лекарств изначально была разработана для лечения одного из подтипов РМЖ, однако в настоящее время эти препараты используются также для лечения опухолей желудка с повышенным уровнем экспрессии этого рецептора (в сочетании с химиотерапией) и тестируются для других типов опухолей.
Пока еще рано говорить о том, что агностический подход способен полностью отменить «классические» орган-специфические методы лечения онкологических заболеваний, но это, безусловно, важный и убедительный шаг в направлении персонализированной медицины — одновременно и более эффективной, и более щадящей.
Молочная железа и репродуктивные органы женской половой системы имеют разное строение и эмбриональное происхождение, однако их объединяет общая чувствительность к одним и тем же молекулярным сигналам от женских половых гормонов — эстрогенов и прогестинов, регулирующих рост этих органов и деление клеток в них. Так что можно было ожидать, что и поломки нормальных механизмов регуляции клеточного цикла в этих опухолях могут быть похожи.
Уже давно было известно, что мутации в генах BRCA у женщин значительно повышают риск как рака молочной железы, так и рака яичников. Геномное и молекулярно-генетическое сравнение показало значительное сходство между базальным раком молочной железы (Basal-Like Breast Cancer) и серозным раком яичников высокой злокачественности (High-Grade Serous Ovarian Cancer). Профиль мутаций в этих типах рака очень похож — фактически, базальный рак молочной железы в молекулярном смысле ближе к серозной карциноме яичника, чем к другим подтипам РМЖ. В частности, ген TP53 имеет высокую частоту мутаций как при базальном раке молочной железы, так и при серозном раке яичника. Кроме того, для обеих опухолей характерны более частая инактивация BRCA1, потеря RB1, амплификация cyclin E1, высокая экспрессия AKT3 и амплификация MYC. Эти общие молекулярные черты убедительно указывают на общие события, инициирующие опухолеобразование при обеих болезнях и, соответственно, поддерживают возможность сходных стратегий лечения базального РМЖ и серозных карцином яичника — например, при помощи PARP-ингибиторов.
В последние годы появляется все больше информации об общих признаках самых разных гинекологических раков. Еще в 2019 году была опубликована работа, в которой авторы проанализировали вместе данные по типичным «женским» ракам из базы данных TCGA и показали, что они группируются в несколько кластеров со схожими молекулярными характеристиками независимо от происхождения. При этом разные кластеры демонстрируют разные клинические характеристики.
Позднее аналогичные работы были сделаны на других датасетах и других типах данных (протеомика, метиломика). Результаты этих исследований, хотя и не вошли еще в клиническую практику, намечают перспективу дальнейшего развития агностического подхода в лечении «женских» раков (и не только).
Заключение
В заключение мы снова и снова повторяем, что, несмотря на огромный прогресс молекулярной онкологии, основным фактором успешного излечения продолжает оставаться ранняя диагностика. Своевременная маммография и регулярное посещение гинеколога — залог женского здоровья не только в юности, но и в зрелом возрасте. Особенно важно следить за своим здоровьем, если в семье в нескольких поколениях наблюдались случаи женских онкологических заболеваний. В таких случаях, помимо стандартного обследования, рекомендуется сделать генетические тесты на мутации в наиболее распространенных онкогенах.
К сожалению, в нашей культуре «женская медицина» все еще воспринимается преимущественно как сфера, «обслуживающая» детородную функцию. Пройдя через менопаузу и убедившись в том, что они больше не способны иметь детей, многие женщины перестают обращать внимание на свою репродуктивную систему, хотя на самом деле из-за возрастающего с возрастом риска онкологического перерождения тканей именно в зрелом возрасте она требует особого внимания. Если у вас есть родственницы или подруги, перешагнувшие порог 50–52 лет, которые годами не посещали маммолога и гинеколога, — покажите им эту статью и посоветуйте немедленно записаться к специалисту. Пусть это будет вашим личным вкладом в снижение смертности от гинекологических раков — болезней, которые продолжают убивать женщин, несмотря на все успехи медицины и фармакологии.
Подробнее о раке молочной железы — в нашей новой статье!