Микробелки «темного протеома», генетическое приспособление к доместикации картофеля, роль моноцитов в нейровоспалении, защитные свойства андрогенов при опухолях мозга и многое другое — в воскресном обзоре.
Фундаментальная медицина
1. Ученые из США провели рандомизированное клиническое испытание, в котором сравнивали методы лечения депрессии. Всего 1460 участникам либо выписывали стандартные дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), либо назначали лечение на основе их генотипа — меняли дозу СИОЗС или лекарство. В частности, СИОЗС выписывали пациентам с вариантами в ферментах CYP2D6 и CYP2C19, которые ассоциированы с благоприятным метаболизмом препаратов. Спустя три месяца контроль над симптомами депрессии не улучшился, но к шести месяцам у тех участникам, которым лечение выписывали на основе генотипа, чаще наступала ремиссия заболевания.
2. Другая группа ученых из США провели клиническое испытание антител против ВИЧ у младенцев. В рамках рандомизированного исследования 31 младенец получал только антиретровирусную терапию, а 30 — антиретровирусную терапию и VRC01. VRC01 — это моноклональное антитело широкого спектра действия, блокирующее сайт связывания с CD4 на вирусном белке gp120. Ученые показали, что терапия антителами для младенцев безопасна, но при этом не способствовала дополнительному снижению вирусной нагрузки. Оказалось, что в целом среди младенцев были распространены штаммы ВИЧ, устойчивые к VRC01. Часто встречались изначально высокая вирусная нагрузка и низкая концентрация VRC01. Выработки антител к препарату зафиксировано не было.
3. Исследователи из Австрии проанализировали почти 20 тысяч метагеномов кишечной микробиоты с точки зрения так называемой обратной экологии. Они показали, что, если какая-то бактерия кишечной микробиоты приобретает преимущество, то она становится преобладающей в популяции. Таким образом, в метагеномах удавалось выделить целые кластеры близкородственных бактерий, которые ассоциированы с конкретными условиями: старение, колоректальный рак, воспалительные болезни кишечника, диабет 2-го типа.
4. После травм сухожилий и связок может происходить окостенение мягких тканей, что приводит к нарушению функции суставов. Немецкие ученые показали, что в поврежденную ткань проникают нейтрофилы и макрофаги, выбрасывающие внеклеточные ловушки в местах окостенения. Ловушки способствуют минерализации кости. В экспериментах с генетически модифицированными мышами ученые показали, что повышенное количество таких ловушек, вызванное нарушением экспрессии DNase1 и DNase1l3, усугубляло окостенение. В то же время, если ловушки не формировались из-за нокаута Padi4, степень окостенения снижалась. Фармакологически снизить степень окостенения поврежденных тканей удалось за счет применения дорназы альфа (рекомбинантной ДНКазы I) или GSK484 (ингибитора PADI4).
Нейробиология
5. Британские ученые выяснили, что после первого приема высоких доз психоделика псилоцибина возникают структурные изменения в мозге. В эксперименте 28 здоровых добровольцев без психиатрических диагнозов и опыта употребления психоделиков сначала получали «плацебо» — 1 мг псилоцибина, а спустя месяц — одну высокую дозу (25 мг) псилоцибина. Состояние участников отслеживали с помощью ЭЭГ, МРТ и диффузионно-тензорной визуализации. Структурные изменения головного мозга возникали спустя час после употребления психоделика и сохранялись вплоть до месяца, при этом не наблюдалось функциональных изменений, кроме повышенной энтропии сигнала от коры мозга. Последняя коррелировала с возникновением ощущения психологического прозрения на следующий день.
6. Исследователи из Швейцарии назвали митохондриальные активные формы кислорода (АФК), продуцируемые макрофагами, главной причиной нейровоспаления при рассеянном склерозе. Эксперименты проводились на мышиной модели аутоиммунного энцефаломиелита — доклинической модели рассеянного склероза. Оказалось, что инфильтрующие центральную нервную систему макрофаги, дифференцированные из моноцитов крови, вырабатывают больше АФК, чем микроглия. При этом генетическое подавление экспрессии НАДФН-оксидазы 2 — основной фагоцитарной оксидазы, с помощью которой фагоциты вырабатывают АФК для уничтожения патогенов, — показало, что этот фермент не влияет на нейровоспаление. Зато снижение уровня митохондриальных АФК через экспрессию каталазы в митохондриях макрофагов, но не микроглии, позволило контролировать симптомы заболевания.
Онкология
7. Исследователи из компании Revolution Medicines и коллабораторы опубликовали результаты 1–2 фаз клинических испытаний дараксонрасиба — перорального ингибитора RAS, предлагаемого для лечения агрессивного рака поджелудочной железы. В исследовании участвовало 168 пациентов с ранее леченным раком поджелудочной железы, которые получали раз в день дараксонрасиб в дозировке от 10 до 300 мг. В 96% случаев наблюдались побочные эффекты, включая сыпь, диарею, тошноту, усталость и другие, однако серьезные побочные эффекты встречались только у трети пациентов. Среди 26 пациентов с мутациями в RAS G12, для которых дараксонрасиб выступал как вторая линия терапии в дозе 300 мг, объективный ответ на терапию наступил в 35% случаев. При этом медиана длительности ответа составила 8,2 месяца, медианная выживаемость без прогрессии — 8,5 месяца, общая выживаемость — 13,1 месяца. На основе полученных результатов для испытаний 3 фазы была выбрана доза препарата 300 мг.
Подробнее о предварительных результатах 3 фазы — на PCR.News
8. Обычно считается, что андрогены снижают активность Т-клеток и способствуют росту опухолей, чем объясняется более высокая частота встречаемости рака и худшие прогнозы среди мужчин. Тем не менее, ученые США описали онкосупрессорные свойства андрогенов при раке головного мозга. При потери андрогенов у мышей опухоли в мозге росли, но рост опухолей за его пределами замедлялся. Оказалось, что потеря андрогенов повышала уровень глюкокортикоидов в крови, что приводило к системной дисфункции Т-клеток и развитию иммуносупрессивного опухолевого микроокружения. Однако у мышей без андрогенов также активировалась ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники, что способствовало нейровоспалению через активацию микроглии.
9. Ученые из США представили модель машинного обучения, которая способна неинвазивно предсказывать пространственные экотипы опухолевого микроокружения. Для поиска пространственных экотипов исследователям понадобилось проанализировать больше 10 миллионов пространственных транскриптомов карцином и меланом. В результате они выявили девять консервативных экотипов, которые отличаются друг от друга по биологическим свойствам и пространственному расположению и ассоциированы с конкретными исходами или ответом на терапию. Предсказать эти экотипы удалось по другим данным — профилированию метилома или анализу внеклеточной ДНК из плазмы крови. Так, в образцах внеклеточной ДНК около 100 пациентов с меланомой предсказанные экотипы микроокружения были ассоциированы с ответом на иммунотерапию.
10. Рецидивы при лейкемиях могут быть ассоциированы с присутствием опухолевых стволовых клеток. Китайские ученые рассмотрели в качестве терапевтической мишени белок RBPMS: его экспрессия повышена при остром миелоидной лейкозе, он ассоциирован с худшим прогнозом и участвует в лейкемогенезе. Оказалось, что RBPMS рекрутирует белок IGF2BP3, который считывает N6-метиладенозин — модификацию мРНК — и обеспечивает стабильность мРНК транскрипционного фактора FOXO1. Последний регулирует гликолиз, а также самовозобновление опухолевых стволовых клеток. В рамках работы ученые также разработали ингибитор RBPMS, который показал противоопухолевую эффективность в мышиных моделях.
11. Ученые из США описали синдром, ассоциированный с мутациями в гене POT1. POT1 — это белок, который защищает концы теломер от разрушения и при этом регулирует активность теломеразы, не позволяя ей слишком сильно удлинить теломеры. У 51 участника исследования из 24 семей с мутациями в гене POT1 чаще наблюдались меланомы, лимфоидные раки крови, саркома, рак щитовидной железы и другие. Аналогично у пациентов из базы UK Biobank, имеющих патогенные варианты в гене POT1, чаще встречались лимфоидные раки крови, включая острый лимфобластный лейкоз, лимфому Ходжкина, множественную миелому. Оказалось, что в лимфоцитах таких пациентов аномально длинные теломеры, в результате эти клетки живут слишком долго и накапливают мутации.
Ожирение
12. Немецкие ученые проанализировали связь межмышечного жира и сухой массы тела с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Всего в исследовании участвовало более 11 тысяч здоровых пациентов, которые прошли МРТ всего тела. Используя модель глубокого обучения, ученые измерили массу межмышечного жира и сухую массу тела. Масса межмышечного жира увеличивалась с возрастом и была выше у женщин, а для сухой массы тела наблюдалась обратная тенденция. После нормирования с учетом возраста, пола и центра проведения исследования ученые выявили ассоциацию между повышенной массой межмышечного жира и риском гипертензии, атерогенной дислипидемии и дисгликемии. Со снижением этих рисков была ассоциирована повышенная сухая масса тела, но только среди мужчин.
Генетика и протеомика
13. Ученые из США и Перу показали, что доместикация картофеля в перуанских Андах привела к повышению числа копий гена слюнной амилазы AMY1 у коренных жителей региона. Так, анализ копийности этого гена в геномах 3723 человек из 85 популяций показал, что у коренных жителей перуанских Анд она самая большая в мире. А анализ данных GWAS подтвердил, что в этой популяции прошел положительный отбор гаплотипа, содержащего как минимум пять копий AMY1. Экспансия этого гаплотипа произошла 10 000 лет назад, что совпадает по времени с доместикацией картофеля.
14. Международный консорциум TransCODE представил результаты анализа «темного протеома» — результатов трансляции с неканонических рамок считывания. Проанализировав больше 95 тысяч протемных экспериментов, исследователи выявили 7264 таких рамок. Около четверти из них дают начало пептидам, которые можно детектировать. Продукты таких неканонических рамок считывания ученые называют микробелками и пептидеинами — микробелками, функциональность которых пока непонятна. В качестве примера такого пептидеина ученые привели продукт трансляции длинной некодирующей РНК OLMALINC — он оказался необходимым для всех типов клеток. Его нокаут в 485 клеточных линиях приводил к гибели в 85% случаях.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте