Обнаружен новый генетический синдром, при котором слишком длинные теломеры предшественников белых кровяных клеток увеличивают продолжительность их жизни и склонность к злокачественному перерождению.
Гематологические злокачественные новообразования — это довольно обширная группа раковых заболеваний крови, костного мозга и лимфатической системы, возникающих из-за неконтролируемого размножения аномальных клеток (лейкоцитов). К основным типам относятся лейкозы (лейкемия), лимфомы и миеломы. Эти заболевания поражают людей всех возрастов, но структура заболеваемости меняется в разных возрастных группах. Если у детей и подростков преобладают острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз и различные лимфомы (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы), то у пожилых — хронические лимфопролиферативные процессы (хронический лимфолейкоз, множественная миелома и различные миелодиспластические синдромы). До сих пор остается неясным, являются ли факторы, лежащие в основе патогенеза онкогематологических процессов, полигенными, моногенными и/или экологическими.
Аномально длинные теломеры увеличивают не только продолжительность жизни клеток, но и облегчают накопление соматических мутаций, повышающих риск клонального гемопоэза, который является предшественником злокачественного опухолевого процесса. Ген POT1 участвует в контроле длины теломер. Когда одна из двух копий гена инактивируется, теломеры становятся чрезмерно длинными. Казалось бы, это хорошо, ведь чем длиннее теломеры, тем больше делений может пережить клетка. Длинные теломеры часто рассматриваются как фактор, защищающий от старения. Но наследственные мутации с потерей функции гена POT1 нарушают нормальное старение лимфоцитов, поддерживая долгоживущие клетки, которые со временем могут накапливать связанные с раком изменения. Это приводит к аутосомно-доминантному синдрому предрасположенности к раку, опосредованному длинной теломерной ДНК.
Исследование с привлечением 51 носителя патогенных вариантов гена POT1 из 24 семей показало крайне высокую распространенность рака. Гематологические злокачественные новообразования занимали второе место по распространенности после меланомы. Также у обследуемых в анамнезе имелись саркомы, и папиллярный рак щитовидной железы. В некоторых случаях наблюдался первично-множественный синхронный и/или метахронный рак (до пяти онкологических заболеваний в течение жизни). Важно, что большинство этих раковых заболеваний развиваются медленно и излечимы. Интересно, что само по себе выявление ультрадлинных теломер не предсказывает риск рака у носителя — ключевым фактором остается возраст.
Чтобы проверить, воспроизводятся ли результаты наблюдений за пределы обследуемых семей, исследователи проанализировали данные 210 взрослых доноров из UK Biobank с вариантами гена POT1. Оказалось, что у этих людей восьмикратно повышен риск развития лимфомы (к 80 годам у 45% из них развился лимфоидный рак).
Таким образом, укорочение теломер с возрастом может играть защитную роль, способствуя элиминации поврежденных клеток. Мутации в POT1 и ассоциированное с ними удлинение теломер — первый достоверно описанный моногенный механизм, который объясняет наследственную предрасположенность к широкому спектру гематологических злокачественных новообразований. Обнаружение патогенного варианта POT1 требует детального онкологического скрининга не только на солидные опухоли (меланома, саркома, рак щитовидной железы), но и на онкогематологические заболевания, особенно лимфоидного ряда, с учетом значительного нарастания риска после 60 лет. Измерение длины теломер в лимфоцитах методом flowFISH может быть полезным для оценки функциональной значимости вариантов POT1 неизвестного клинического значения.
Источник: Davidson-Swinton H. R. et al. Lymphoid malignancy and clonality in the POT1-mediated long telomere syndrome. Blood Journal (2026) DOI: 10.1182/blood.2025031287