Эффективность интраназальной вакцины от гриппа, экологическая ДНК рыб, человека и других животных в речной воде, таргетирование неупорядоченных доменов белков для лечения рака, новый метод анализа микроокружения метастазов и многое другое — в воскресном обзоре.
Фундаментальная медицина
1. Неупорядоченные (intrinsically disordered) домены — важные части многих транскрипционных факторов, для которых долгое время было невозможно подобрать таргетирующие их малые молекулы. Канадские ученые предложили нацелиться на неупорядоченный домен трансактивации андрогенового рецептора: он представляет удобную альтернативу лигандсвязывающему домену. Последний часто служит мишенью препаратов для лечения рака простаты, но у пациентов может развиться устойчивость, приводящая к реактивации сигналинга андрогенового рецептора. В случае неупорядоченного домена такие механизмы менее вероятны. Ученые синтезировали ряд веществ, нацеленных на неупорядоченный домен и мешающих взаимодействию между андрогеновым рецептором и его корегуляторами. Ряд полученных соединений обладал такой же или более высокой, чем ингибитор лигандсвязывающего домена энзалутамид, аффинностью. Они также оказались эффективнее энзалутамида в ксенографтной мышиной модели рака простаты.
2. Ученые из Японии предложили математическую модель, которая описывает транспорт кислорода от эритроцитов в ткани. Поток клеток в плазме они представили как задачу о взаимодействии между жидкостью и мембраной, а транспорт кислорода — как процесс, объединяющий диффузию и адвекцию (перенос физического свойства в жидкости или в воздухе в результате объемного движения). Эта математическая модель показала, что эритроциты способны самостоятельно регулировать поставку кислорода в ткани в зависимости от их уровня оксигенации. Так эритроциты обеспечивают стабильное снабжение тканей кислородом.
3. Исследователи из Немецкого центра изучения диабета повысили эффективность лечения ожирения и диабета 2 типа с помощью агонистов рецепторов GLP-1/GIP, добавив к ним ланифибранор — агонист рецепторов PPAR. In vitro преимущества такой тройной терапии были неочевидны: она стимулировала выработку инсулина в клетках поджелудочной не более эффективно, чем агонисты рецепторов GLP-1/GIP. Однако в экспериментах на мышах с ожирением и инсулинорезистентностью препараты показали синергический эффект: вес животных снизился сильнее, чем при лечении только агонистами GLP-1/GIP или семаглутидом. Также комбинированная терапия сильнее всего сокращала потребление пищи и снижала уровень глюкозы в крови.
Аутоиммунные заболевания
4. Ученые из США предложили применять противораковые препараты для лечения болезни Крона, чтобы стимулировать восстановление барьерных свойств эпителия кишечника. С помощью этих препаратов исследователи хотели подавить интегрированный стрессовый ответ (ISR) и некроптоз, опосредованный киназой RIPK3. На мышиных моделях болезни Крона и органоидах кишечника ученые показали эффективность ISRIB (ингибитор ISR), некростатина-1 (ингибитор RIPK3), пазопаниба и понатиниба (противораковые препараты, ингибиторы RIPK3). При их применении снижалось воспаление, повышалась выживаемость и скорость регенерации эпителиальных клеток, а также восстанавливались барьерные свойства кишечного эпителия.
Подробнее — на PCR.NEWS
Онкология
5. Авторы статьи в Cell изобрели метод характеризации клеток микроокружения метастазов — SAMENT, — основанный на применении сортазы А. Этот бактериальный фермент можно экспрессировать на поверхности опухолевых клеток, чтобы пометить контактирующие с ними клетки метастатической ниши биотином. Проанализировав с помощью этого метода метастазы в разных органах при разных типах рака, ученые выявили общие черты таких ниш: в них много макрофагов и мало Т-клеток. В случае метастаз в кости в основном представлены экспрессирующие эстрогеновый рецептор (ERα+) макрофаги, которые приобретают противовоспалительный М2-фенотип. Если в макрофагах выключали экспрессию эстрогенового рецептора, то в метастатическую нишу лучше проникали Т-клетки.
6. Известно, что в некоторых случаях иннервация опухоли способствует ее росту. Ученые из Медицинского центра Вейл Корнелл (США) описали обратную ситуацию: иннервация кожной меланомы, напротив, подавляет рост опухоли. Это опосредовано активностью α2-адренергических рецепторов, в то время как стимуляция роста опухоли обычно происходит через β-адренергические рецепторы. При этом активация α2-адренергических рецепторов приводит снижает численность миелоидных клеток с проопухолевым фенотипом.
7. При раке поджелудочной железы иммунный противоопухолевый ответ снижается за счет действия не только миелоидных клеток, но и регуляторных B-клеток. Авторы статьи в Nature Cancer показали, что агонисты STING, с помощью которых можно преодолеть связанную с миелоидными клетками иммуносупрессию, также действуют на B-клетки. В ответ на стимуляцию STING миелоидные клетки продуцируют интерфероны I типа, что приводит к реполяризации опухолевых макрофагов в провоспалительный фенотип и активирует CD8+ Т-клетки. Однако в ответ на такую же стимуляцию происходит экспансия регуляторных B-клеток, и иммуносупрессия усиливается за счет них. Механизм опосредован киназой PI3Kγ, и ее ингибирование позволило избавиться от супрессорной активности регуляторных B-клеток.
Опираясь на эти наблюдения, ученые разработали молекулу с двумя мишениями, а также доставили ее с помощью альбуминовых наночастиц. Таким образом авторы стимулировали STING, активируя миелоидные клетки, и подавляли активность PI3Kγ, снижая пролиферацию регуляторных B-клеток в ответ на агонист STING. С помощью наночастиц препарат удалось успешно доставить в опухоль и в лимфоузлы. В комбинации с анти-PD1 иммунотерапией этот подход позволил добиться ремиссии у мышиной модели рака поджелудочной железы.
Неврология
8. Хронические боли связаны с повышенной активностью гормона стресса — кортиколиберина — в мозге. Китайские ученые показали, что активность кортиколиберина в периферической нервной системе провоцирует хроническую нейропатическую боль. У мышей при повреждении нерва запускалась экспрессия кортиколиберина в спинальном ганглии; гормон действовал на центральные спинальные нейроны и глию через рецептор CRHR2. Чтобы снизить болевую чувствительность у животных, ученые предложили несколько подходов: сайленсинг кортиколиберина или транскрипционного фактора SMAD1, запускающего его транскрипцию, в спинальном ганглии, а также прием антагонистов CRHR2.
9. Для выявления белков, которые вносят вклад в патогенез заболевания, протеомные данные часто интегрируют с данными GWAS. Ученые из Испании и США проанализировали протеомные данные для 3 506 образцов ликвора и 2 338 образцов плазмы и обнаружили, что менее трети выявленных белков присутствуют в обеих жидкостях. Интегрировав данные с GWAS, исследователи выявили 427 ассоциаций между белками и риском развития 14 неврологических заболеваний, причем 249 из них не были описаны ранее. Лишь 69 из этих ассоциаций можно было определить и в ликворе, и в плазме крови. Таким образом, авторы подчеркнули важность контекста — анализируемой биологической жидкости — в случае протеомики.
Иммунология
10. Авторы публикации в Science Translational Medicine сравнили иммунные ответы на две вакцины от гриппа — традиционную инактивированную вакцину для внутримышечного введения и интраназальную живую аттенюированную вакцину FluMist. Хотя внутримышечная вакцина способствовала развитию системного иммунитета, FluMist обеспечивала локальный иммунный ответ в верхних дыхательных путях — в месте проникновения вируса в организм. В верхних дыхательных путях после применения вакцины FluMist в течение полугода было повышено количество B-клеток памяти, вырабатывающих антитела к гемагглютинину вируса гриппа. Их присутствие также было ассоциировоано с активностью циркулирующих фолликулярных T-хелперов. В случае внутримышечной вакцины активированных B-клеток памяти в верхних дыхательных путях не обнаруживалось, несмотря на наличие таких клеток в крови.
11. Ученые из США протестировали на макаках г енную терапию ВИЧ. С помощью аденоассоциированных вирусов (ААВ) они доставляли конструкцию для экспрессии леронлимаба — антитела против рецептора CCR5, который ВИЧ использует для проникновения в клетку. ААВ вводили макакам-резусам, зараженным химерным вирусом иммунодефицита обезьян/человека. Примерно у половины макак начали вырабатываться антитела к леронлимабу, из-за чего он быстро удалялся из плазмы. Однако впоследствии у тех же самых животных спонтанно восстанавливалась экспрессия леронлимаба, и в течение года после введения ААВ сохранялась его активность к CCR5 без возникновения антител к препарату. Длительного контроля вирусной нагрузки удалось добиться у 6 из 9 макак. Оставшимся животным для этого пришлось дополнительно вводить экзогенный леронлимаб.
12. Считается, что функциональное излечение от гепатита B происходит тогда, когда в крови больше не детектируется поверхностный антиген вируса HBsAg. Ученые из США проанализировали, какие иммунные механизмы обеспечивают функциональное излечение от гепатита B. Для этого они использовали мышиную модель, а также образцы крови участников лонгитюдного клинического исследования. Функциональное излечение у взрослых мышей обеспечивалось ответом CD4+ Т-клеток, специфичных к вирусу гепатита B, в печени. В их отсутствие снижалась цитотоксичность CD8+ Т-клеток, и функционального излечения не наблюдалось. Прайминг и дифференцировку CD4+ Т-клеток обеспечивали миелоидные клетки, в частности дендритные. Аналогичные данные были получены при анализе образцов от пациентов: отсутствие HBsAg обеспечивалось активацией Т-хелперов 1 типа, CD4+ Т-клеток, а также CD8+ Т-клеток. Авторы предположили, что терапия, направленная на восстановление функции CD4+ Т-клеток печени, может способствовать функциональному излечению от гепатита.
Экология
13. Итальянские ученые проанализировали полный геном средиземноморского финвала (Balaenoptera physalus) — находящегося на грани вымирания вида китов, который также считается вторым по величине животным планеты. Иследователи выяснили, что средиземноморская популяция финвала не полностью генетически изолирована от североатлантических популяций. Тем не менее, средиземноморские финвалы все равно находятся под угрозой — антропогенное разрушение экосистемы приводит к снижению их численности, а контакт с североатлантическими популяциями затруднен.
14. Традиционные методы мониторинга рыб затруднены в городских условиях. В связи с этим ученые из Рокфеллеровского университета (США) обратились к экологической ДНК (эДНК), которую выделяли из образцов воды реки Ист-Ривер в Нью-Йорке. Образцы собирали еженедельно на протяжении года. По этим данным удалось оценить представленность различных таксонов рыб, а также сезонные изменения. В частности, по сравнению с предыдущим отчетом от 2016 года сейчас в Ист-Ривер чаще встречаются два вида рыб. Кроме того, в образцах нашли следы ДНК домашних и диких животных, уровни которых коррелировали с присутствием ДНК человека. Детектировалась и эДНК, которую ученые отнесли к продуктам питания. С одной стороны, это указывает на загрязнение реки сточными водами, а с другой — говорит о потенциале эДНК для мониторинга рациона людей.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте