Ученые из сети клиник и исследовательских центров Северо-Западного университета (Northwestern Medicine) в США выявили, что мутации в гене, кодирующем ключевой ионный канал в головном мозге, могут быть причиной тяжелой формы мигрени. Исследование опубликовано в журнале Brain.
Семейная гемиплегическая мигрень (СГМ) — редкая и тяжелая форма заболевания, характеризующаяся временным параличом или слабостью одной стороны тела во время приступов. СГМ передается по наследству, но известные гены объясняют причину заболевания менее чем в 20% случаев, когда диагноз подтвержден генетически.
Теперь ученые получили убедительные доказательства того, что мутации в гене SCN2A, который ранее ассоциировался с эпилепсией и нарушениями нервного развития (включая расстройства аутистического спектра), могут вызывать как семейную, так и спорадическую (случайную) форму гемиплегической мигрени.
Чтобы выявить новые генетические причины семейной гемиплегической мигрени, исследователи изучили данные четырех поколений семьи, страдающей этим заболеванием. Полногеномный поиск ассоциаций и экзомное секвенирование указали на ген SCN2A, кодирующий нейрональный потенциал-зависимый натриевый канал Nav1.2, важнейший компонент электрической сигнализации в головном мозге.
Команда выявила редкую мутацию в SCN2A, которая присутствовала у всех членов семьи с СГМ и отсутствовала у здоровых родственников. Ученые также обследовали другие семьи с этим диагнозом и почти 600 неродственных пациентов с гемиплегической мигренью, у которых не было мутаций в известных генах СГМ.
Расширенный поиск выявил еще два редких варианта SCN2A: один связан с семейным анамнезом, второй — со спорадическим случаем. Ни один из них ранее не был зарегистрирован в базе данных популяционной генетики, что является сильным аргументом в пользу того, что эти варианты генетически обусловливают заболевание, а не являются безвредными случайными находками.
Чтобы проверить, оказывают ли воздействие выявленные варианты на функцию ионных каналов, ученые провели электрофизиологические эксперименты. Все три мутации SCN2A изменили то, как натриевый канал реагирует на электрический потенциал, а также они повлияли на скорость его активации и инактивации — ключевые свойства, определяющие работу нейронов. Чтобы изучить воздействие мутантного SCN2A на нейроны, исследователи применили компьютерное моделирование.
«Поведение мутантных каналов привело к тому, что смоделированные на компьютере нейроны стали гиперактивными или гипервозбудимыми, то есть они легче активировались и работали дольше», — рассказал Альфред Л. Джордж-младший (Alfred L. George, Jr.), доктор медицины, соавтор исследования.
Результаты исследования показывают, что определенные мутации SCN2A могут избирательно нарушать активность мозга, что приводит к развитию именно приступов гемиплегической мигрени, не вызывая при этом других неврологических нарушений.
«Моя лаборатория изучает SCN2A более 20 лет. Мы смогли установить, что этот ген связан с широким спектром неврологических нарушений: от эпилепсии, начинающейся у новорожденных, до аутизма. Возможно, он способен спровоцировать и гемиплегическую мигрень», — говорит Джордж.
Открытие ставит SCN2A в один ряд с группой генов ионных каналов, участвующих в развитии мигрени, и подтверждает предположение, что это заболевание по своей сути является расстройством возбудимости мозга.
По словам ученых, полученные результаты уже сейчас помогут улучшить генетическую диагностику и консультирование пациентов с неясным диагнозом. Кроме того, они открывают путь к пониманию природы мигрени на молекулярном уровне, что в перспективе позволит разработать новые методы лечения, возможно, воздействующие на механизмы работы ионных каналов.
Источник: medicalxpress.com