Известно, что раковые клетки умеют «прятаться» от клеток иммунной системы, что часто служит причиной неудач современной иммунотерапии этой болезни. А недавно выяснилось, что клетки опухоли могут успешно перепрограммировать иммунные клетки по соседству, подавляя их работу. Этот ранее неизвестный механизм может стать еще одной мишенью для иммунотерапии рака
Иммунотерапия рака – относительно новый метод борьбы с онкологическими заболеваниями, на который поначалу возлагали большие надежды. Его механизм основан на активации естественных противоопухолевых механизмов организма.
Как известно, иммунные клетки несут на поверхности регуляторные рецепторные белки – «контрольные точки», с помощью которых они распознают белки-антигены и таким образом могут активировать или блокировать другие клетки, включая опухолевые. Раковые клетки имитируют такое поведение иммунных клеток, сами связываясь с расположенными на них контрольными точками (рецепторами CTLA-4 и PD-1), тем самым предотвращая атаку иммунной системы.
Иммунотерапевтический метод, известный как ингибирование контрольных точек, основан на блокировке этих рецепторов, что должно активировать работу иммунитета. Однако, вопреки ожиданиям, метод хорошо работает лишь у некоторых пациентов, а у большинства (75–80%) достичь устойчивого ответа на лечение не удается. И вот недавно ученые из Юго-западного медицинского центра Техасского университета (UT Southwestern) обнаружили механизм, который может объяснить причину этих неудач.
В этом механизме участвуют так называемые миелоидные клетки (моноциты, макрофаги и дендритные клетки) – важные ключевые компоненты врожденного иммунитета. Эти клетки играют в онкогенезе двоякую роль: они могут атаковать опухоли, однако часто сами участвуют в поддержании ее роста, подавляя противоопухолевый иммунитет.
На миелоидных иммунных клетках расположены белки лейкоцитарные иммуноглобулин-подобные рецепторы (LILRB). Рецепторы LILRB2 и LILRB5 принадлежат семейству иммунных «контрольных точек», подавляющих активацию иммунной системы. LILRB2 преимущественно продуцируются в миелоидных клетках и в меньшей степени в тканях других типов.
Как выяснили исследователи, с этими рецепторами способны связываться белки клаудины (CLDN) на опухолевых клетках. В норме клаудины синтезируются в клетках эпителия и эндотелия, формируя вместе с другими белками плотные межклеточные контакты, обеспечивающие барьерную функцию эпителия и регулирующие транспорт веществ через него. Клаудины также отчасти участвуют в воспалении. При этом некоторые подтипы этих белков (CLDN18, CLDN6) отсутствуют либо очень слабо присутствуют в нормальных тканях, но активно продуцируются опухолями.
Проанализировав данные онкологических больных и результаты своих экспериментов на мышиных моделях рака, ученые выяснили, что миелоидные клетки с рецептором LILRB2 часто обнаруживаются в непосредственной близости от раковых клеток, вырабатывающих клаудины. И такая пространственная близость связана с неблагоприятными клиническими исходами.
В экспериментальных мышиных моделях взаимодействие между раковым клаудином CLDN18.2 и рецептором LILRB2 миелоидных клеток запускало работу механизмов, усиливающих активность последних по подавлению иммунитета, что ускоряло рост опухоли. Исследования показали, что влияние этого «смертельного альянса» опосредуется через определенные сигнальные пути в раковых клетках. В них увеличивается синтез белка PD-L1, блокирующего одну из ключевых точек (рецептор PD-1) иммунных клеток, а также фермента IDO1, подавляющего иммунный ответ. Все это создает вокруг опухоли благоприятную среду.
Таким образом, прямое связывание клаудинов с рецепторами LILRB на миелоидных иммунных клетках приводит к подавлению иммунитета в микроокружении опухоли. И это не только позволяет болезни прогрессировать, но и делает бесполезной стандартную иммунотерапевтическую блокаду контрольных точек PD-1/CTLA-4.
Но потенциальный выход из этого тупика есть. В экспериментах блокада рецептора LILRB2 миелоидных клеток нивелировала негативный эффект, а одновременная блокада LILRB2 и PD-L1 «перепрограммировала» эти клетки, усиливая их воспалительные программы, что восстанавливало контроль над опухолью. Эти результаты указывают на возможность терапевтического вмешательства.
Важно, что для внедрения этой стратегии может не потребоваться разработка новых лекарств «с нуля». Для лечения больных можно использовать уже существующие ингибиторы клаудина CLDN18.2 (например, золбетуксимаб), а также экспериментальные препараты на основе антител к CLDN6, которые уже проходят клинические испытания. При этом сама пространственная связь между опухолевыми и иммунными клетками может стать биомаркером для прогнозирования успеха иммунотерапии.
Фото: https://static.wixstatic.com
Публикации по теме:
Иммунотерапия рака, или как обучить иммунитет команде «фас!»
Клеточная иммунотерапия: от цирроза до инсульта