Ученые выяснили, как опухоли для обеспечения своего роста перестраивают генетический код, а также обнаружили около 120 новых терапевтических мишеней для воздействия на разные виды рака. Результаты исследования опубликованы в Nature Communications.
Сплайсинг — это процесс созревания матричной РНК (мРНК), в ходе которого из нее вырезаются некодирующие участки (интроны), а кодирующие (экзоны) соединяются в разных комбинациях. Благодаря альтернативному сплайсингу один ген может кодировать множество различных белков. Известно, что раковые клетки используют сплайсинг для производства белков, которые помогают опухолевым клеткам расти, избегать иммунной системы и сопротивляться лечению.
Исследователи часто изучают сплайсинг, рассматривая условия, которые связаны с изменениями белка. Новый метод, разработанный Центром геномного регулирования (Centre for Genomic Regulation) в Барселоне в сотрудничестве с Колумбийским университетом (Columbia University), позволил понять суть сплайсинга.
Исследователи адаптировали для своих целей существующий вычислительный метод VIPER (Virtual Inference of Protein Activity by Enriched Regulon Analysis), который позволяет количественно оценивать активность белков на основе данных об экспрессии генов. Адаптация заключалась в том, чтобы с его помощью анализировать не целые белки, а отдельные изоформы — варианты белка, возникающие в результате альтернативного сплайсинга одного и того же гена.
Поскольку метод работает с данными секвенирования РНК (RNA-seq), его можно применять к уже существующим базам данных, не проводя дополнительных экспериментов. Это открывает возможности для масштабного анализа сплайсинга в больших когортах пациентов.
Команда применила новый подход к 10 000 образцам опухолей, включающих 14 типов рака. Они были получены из Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas (TCGA)), каталога геномных изменений, где каждый образец опухоли сопоставляется с образцом здоровой ткани. В ходе исследования были выявлены две основные программы сплайсинга генов, присутствующие во всех типах рака.
Ученые описали около 120 молекул, участвующих в изменении программ сплайсинга, способствующих развитию опухолей. Это открытие позволяет подобрать новые способы лечения для различных типов рака. Одним из перспективных кандидатов стал ген FUS, хорошо изученный в нейродегенеративных заболеваниях (боковой амиотрофический склероз, лобно-височная деменция), но ранее недооцененный в онкологии. Хотя мутации в FUS были известны при некоторых саркомах, его роль в сплайсинговых программах, общих для многих типов рака, оставалась вне поля зрения исследователей.
В будущем новый метод можно использовать при изучении и других заболеваний, в которых сплайсинг играет важную роль. «Мы начали с рака из-за доступности данных, но этот подход может быть применен в случае любой болезни, при которой клетки меняют способ редактирования своих сообщений, включая неврологические расстройства и иммунные заболевания», — завершает Англада Джиротто (Miquel Anglada Girotto), PhD, научный сотрудник Центра геномного регулирования и главный автор исследования.
Источник: insideprecisionmedicine.com