Акуленко Елена Олеговна (врач-акушер-гинеколог, репродуктолог, врач УЗД, заведующая отделением ВРТ «Центр ЭКО» г. Орел)
ВВ 1929г. Говард Тэйлор впервые описал пограничные опухоли яичников и определил их как «полузлокачественные». В 1973г. они были признаны Международной федерацией акушеров-гинекологов (FIGO) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как независимая группа заболеваний яичников. Термин «пограничные опухоли яичников» утвержден в классификации ВОЗ в 2003 г. По данным Росстата РФ за 2023г., количество впервые выявленных новообразованих за последние 10 лет остается стабильными. Ежегодно выявляется 1,5– 2,5 случая на 100 000 населения. Пограничные опухоли яичников встречаются у женщин и во время беременности. Большинство диагностируют в первом триместре на I стадии, реже на II и II стадиях.
Пограничные опухоли яичников (ПОЯ) — это опухоли с легкой или умеренной атипией клеточных ядер и пролиферации эпителия, без деструктивной стромальной инвазии, за исключением микроинвазии, и без инфильтративного роста. Они составляют 15–20% всех эпителиальных неоплазий яичников и чаще диагностируются в репродуктивном и пременопаузальном возрасте. Средний возраст больных ПОЯ составляет 38–53 лет. Больные аденокарциномой яичников примерно на 10 лет старше. Частота опухолей яичников у беременных выявляется примерно у 0,2–8,8 % от всех образований яичников, сюда же входят и СПОЯ.
Как и рак яичников, пограничные опухоли стадируются по классификациям TNM (8-е здание, 2017) и International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (2016). Самые распространенные гистотипы ПОЯ — это серозные (53%) и муцинозные (43%) варианты. Другие варианты встречаются реже — эндометриоидные, опухоли Бреннера, светлоклеточные, серомуцинозные (3–4 %).
У всех гистотипов ПОЯ отсутствует стромальная инвазия (за исключением микроинвазии). Микроинвазивный рост встречается чаще во время беременности. Также для ПОЯ характерно наличие экстраовариальных имплантов, которые встречаются у серозных пограничных опухолей яичников (СПОЯ). Еще одним из главных отличий ПОЯ от ЗОЯ является способность к пролиферативным изменениям, а не к метастазированию, что и определяет благоприятный прогноз данного заболевания.
Лечение пограничных опухолей яичников зависит от стадии, возраста и планов на деторождение. Основной метод — хирургический. Независимо от степени распространенности заболевания химиотерапия не чувствительна к ПОЯ, в связи с их низкой пролиферативной способностью. Планирование беременности после оперативного лечения с сохранением яичниковой ткани рекомендовано в ближний период (3-6 месяцев). Ввиду высокой частоты возникновения ПОЯ в репродуктивном возрасте вопросы сохранения фертильности занимают центральное место. Рецидивы при I стадии по классификации TNM выявляются в 15% наблюдений.
Факторы риска и патогенез
К факторам риска ПОЯ относят циклические овуляции, сопровождающиеся воспалительными и аутоиммунными процессами с формированием очагов гиперплазии покровного эпителия яичников, приводящие к возникновению атипических клеток; инклюзионные кисты яичников, а также клетки слизистых оболочек фимбриального отдела маточных труб. К причинам появления ПОЯ также можно отнести и мутации в генах BRAF и KRAS. Результаты анализов этих мутаций можно использовать для определения частоты и времени рецидивов после хирургического лечения. Серозные цистаденомы яичников трансформируются в СПОЯ только в случаях, когда происходят мутации в данных генах. Мутации в генах KRAS и BRAF встречаются у 2/3 пациенток с СПОЯ. В отличие от ПОЯ, при низкодифференцированной аденокарциноме яичников более чем у 50 % больных наблюдаются мутации в гене р53. Для эдометриоидных ПОЯ характерны мутации генов KRAS, β-catenin или PTEN, а эндометриоз может стать важным предшественником эндометриоидных и светлоклеточных ПОЯ. Мутации, характерные для муцинозных ПОЯ, также определяются и при инвазивных муцинозных аденокарциномах.
У пациенток с диагнозом ПОЯ могут определяться мутации генов BRCA ½ (реже, чем у больных с диагнозом «рак яичников»). Иммуногистохимическая диагностика продемонстрировала повышенную экспрессию ИЛ6 и Галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза в ПОЯ по сравнению с нормальной тканью яичника. Беременность может спровоцировать возникновение ПОЯ, а также стать фактором риска рецидива ПОЯ на контрлатеральном яичнике. Исследования показывают, что пограничные опухоли яичников могут проявлять агрессивное течение во время беременности, характеризующееся микропапиллярным типом опухоли, появлением неинвазивных имплантатов и микроинвазии опухоли. Согласно исследованию в Дании (1978–2012), прием оральных контрацептивов не оказывает профилактирующий эффект в развитии ПОЯ. Из исследования, проводимого в Китае с 1990 по 2001г., сделаны выводы, что экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) повышает риск появления ПОЯ.
Клиническая картина
Пограничные опухоли яичников не имеют специфической клинической картины и могут протекать бессимптомно (37–40%). Обнаружение этих опухолей может быть интраоперационной находкой для хирургов, либо сами пациентки могут их заподозрить при пальпации брюшной стенки, предъявляя жалобы на боли различной интенсивности в области малого таза, нерегулярный менструальный цикл, аномальные маточные кровотечения или при появлении симптома «острого живота» при разрыве капсулы кисты. Нередко женщины могут жаловаться на бесплодие (15–35%). При наступлении беременности живот может увеличиваться в объеме, но не соответствовать сроку беременности. Для пограничных опухолей яичников асцит не характерен, среднее количество асцитической жидкости может варьироваться от 20–50 мл до 15л.
Диагностика
В настоящее время проблема диагностики, правильно выбранная тактика лечения остаются актуальными и требуют особого внимания как для женщин репродуктивного возраста, так и в случаях выявления ПОЯ во время беременности. Это необходимо для выбора правильного объема оперативного лечения.
На догоспитальном этапе диагностика выявления ПОЯ включает в себя тщательный сбор анамнеза, выявление клинических симптомов, физикальное и гинекологическое обследования, лабораторную диагностику (общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровней онкомаркеров крови, таких как СА-125, НЕ4, РЭА, СА19–9), инструментальную диагностику (УЗИ органов малого таза трансвагинальное/ трансабдоминальное в обязательном порядке; рентгенография органов грудной клетки, МРТ органов малого таза и брюшной полости по показаниям). При диагностике пограничных опухолей яичников и мониторинге в послеоперационном периоде, несмотря на отсутствие стромальной инвазии и инфильтративного деструктивного роста, наличие экстраовариальных имплантов, а не метастазов, и длительный период ремиссии, эти образования могут стать в перспективе злокачественными. В связи с этим необходимо наблюдать данную группу пациенток на протяжении долгих лет и проводить дополнительные инструментальные обследования органов грудной клетки и желудочно-кишечного тракта для исключения рецидивов. Данные исследования включают в себя КТ (компьютерную томографию) органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, ЭГДС (эзофагогастродуоденоскопия), фиброколоноскопию или ирригоскопию.
Из-за отсутствия специфических симптомов, подтверждающих результаты ультразвуковой диагностики, характерных результатов анализа крови на уровень онкомаркеров, диагностика ПОЯ затруднена, а также возникает проблема в дифференциальной диагностике заболевания от злокачественных и доброкачественных образований яичников. Установление диагноза ПОЯ возможно только путем морфологического исследования, которое имеет свои сложности в верифицировании диагноза.
Лабораторная диагностика
Методы молекулярно-биологической диагностики опухолей яичников с использованием онкомаркеров начали применяться с 2000-х годов для контроля эффективности лечения, определения ранних рецидивов и группы повышенного онкологического риска. Специфических серологических критериев для ПОЯ не существует, однако можно проследить изменения уровней онкомаркеров в крови у больных. У некоторых пациентов с диагнозом ПОЯ концентрация СА-125 может быть в пределах или чуть выше нормы. Также изменениям подвергаются и человеческий эпидермальный протеин 4 (HE4) с расчетом индекса Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA). При МПОЯ различно варьируют уровни ракового эмбрионального антигена (РЭА) и ракового антигена 19–9 (CA 19–9), однако пропорциональная зависимость этих показателей при данном гистотипе заболевания мало изучена. Опираясь на исследования, проводившиеся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России за 1970– 2013 гг., можно говорить о том, что уровень онкомаркера СА-125 повышается в зависимости от распространенности процесса заболевания, однако наблюдаются случаи высоких уровней онкомаркера при ранних стадиях заболевания. Повышение уровня CA-125 не является достоверным признаком ПОЯ и может быть таковым при доброкачественных кистах. При I–II стадиях, по классификации TNM, у пограничных опухолей яичников значения онкомаркеров CA-125 и HЕ4 сопоставимы с показателями этих маркеров при злокачественных процессах. Отмечается рост значений этих маркеров при III стадии заболевания ПОЯ, однако при ЗОЯ наблюдается их увеличение в несколько раз. После хирургического лечения происходит значимое снижение экспрессии маркеров.
Рекомендуется всем пациенткам с ПОЯ и подозрением на ПОЯ выполнить исследование уровня CA-125 в крови, определение HE4 в крови в целях дифференциальной диагностики новообразований яичников и оценки вероятности РЯ. Для СПОЯ характерно повышение уровня СА-125 (средние значения соответствуют 100 Е/мл). Однако у некоторых пациентов концентрация СА-125 может быть в пределах нормы или повышаться незначительно. Повышенный уровень НЕ4 увеличивает специфичность дифференциальной диагностики СПОЯ и РЯ.
Всем пациенткам при подозрении на муцинозную опухоль рекомендуется исследование уровня РЭА в крови и CA-19.9 в крови в целях дифференциальной диагностики новообразований яичников.Уровни РЭА и СА-19-9 могут повышаться при муцинозной карциноме яичников, что позволяет в последующем контролировать эффективность проводимого лечения.
С целью дифференциальной диагностики с опухолями яичника стромы и полового тяжа рекомендуется исследование уровня ингибина В в крови, который является высокоспецифичным маркером гранулезоклеточной опухоли яичника, особенно у женщин в менопаузе.
Женщинам в возрасте до 40 лет, у которых существует вероятность герминогенных опухолей яичника, рекомендуется исследование уровня АФП в сыворотке крови, исследование уровня ХГЧ (свободной бета-субъединицы) в сыворотке крови, определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, в целях дифференциальной диагностики опухоли яичников.
Ультразвуковая диагностика
Основным и более доступным по различным критериям инструментальным методом диагностики пограничных опухолей яичников является ультразвуковое исследование. Всем женщинам при подозрении на ПОЯ необходимо проводить УЗИ органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства и тазовых лимфатических узлов в целях дифференциальной диагностики с ЗОЯ. Ультразвуковое исследование позволяет выявить папиллярные разрастания и импланты до 0,2 см. Несмотря на тот факт, что данный метод является скрининговым, он позволяет обнаружить изменения в тканях яичника, а также ранние формы ЗОЯ. Выделяют три варианта эхографической визуализации ПОЯ: опухоли кистозного строения, солидного строения и кистозно-солидного строения. Последний вариант выявляется чаще, чем два предыдущих. При подозрении на ПОЯ при УЗИ обязательным является применение цветового допплеровского картирования, где следует учитывать пиковую систолическую скорость, индекс резистентности и пульсационный индекс. Показатели внутриопухолевой гемодинамики ПОЯ похожи на гемодинамику во внутриопухолевых сосудах при раке яичников. В большинстве случаев это одностороннее поражение яичников, при этом размеры могут быть различными. В литературе описаны случаи ПОЯ диаметром ≤ 5 см, которые могут быть аналогичны диаметру доброкачественных образований и больше, чем у инвазивных злокачественных опухолей. Для ПОЯ не типичны однокамерные образования без включений. Пограничные опухоли яичников чаще бывают многокамерными, имеют толстые перегородки и смешанную эхогенность. СПОЯ и МПОЯ эндоцервикального типа схожи по признакам при УЗИ органов малого таза, но отличаются от МПОЯ кишечного типа. Это связано с гистологической структурой и происхождением данных подтипов ПОЯ. При ультрасонографии СПОЯ и МПОЯ эндоцервикального типов определяются солидные опухоли с папиллярными разрастаниями и высокой степенью васкуляризации, а также небольшое количество перегородок, в отличие от других гистотипов. Для МПОЯ кишечного типа характерны следующие признаки: одностороннее поражение больших размеров, кистозное строение, гладкая капсула с гипоэхогенным содержимым и с множеством перегородок при отсутствии папиллярных и солидных структур. Если рассматривать отличия СПОЯ от МПОЯ в целом, то для СПОЯ характерен однокамерный солидный тип эхоструктуры, для МПОЯ более характерно многокамерное ультразвуковое строение (с солидными включениями или без них), а содержимое камер может состоять из структур высокой эхогенности, которые трудно дифференцировать с солидным компонентом.
В ПОЯ определяется скудный или умеренно выраженный кровоток, в отличие от аденокарциномы яичников, что тоже является значимым признаком в догоспитальной диагностике. Ультразвуковое исследование не является окончательным методом верифицирования диагноза новообразований яичников. Так, описываются единичные случаи однокамерных гладкостенных кист у пациентов с ПОЯ, а после патоморфологического исследования выявлены мелкие сосочки на капсуле кисты. При ПОЯ с гладкостенной капсулой и без папиллярных включений может произойти малигнизация данного процесса. Характерным признаком ПОЯ являются папиллярные структуры по наружной и/или внутренней капсуле кистозноизмененного яичника. Такие характеристики папиллярных разрастаний, как их размеры, поверхность, угол их отхождения (тупой или острый), позволяют при помощи ультразвуковой диагностики докторам диагностам предположить тип опухолевого новообразования яичников. Наиболее информативным признаком УЗ-диагностики является угол между стенкой кисты и проекцией внутрикистозных разрастаний (острый угол характерен для доброкачественных опухолей, тупой — для пограничных и злокачественных опухолей), что в совокупности с другими признаками может определить предположительный диагноз до начала лечения.
Допплеровское исследование не является эффективным методом для дифференциальной диагностики пограничных опухолей яичников. Однако имеются некоторые особенности допплерографии при ПОЯ. При данном исследовании определяется центральная и периферическая гиперваскуляризация с низкими значениями RI (меньше или равно 0,4) и высокими показателями МСС (более 15 см/с), с наличием мозаичного типа кровотока, который указывает на присутствие артериовенозного шунтирования в сосудистой сети опухоли. Для ПОЯ во время беременности характерны центральное расположение сосудов с разветвленной сетью в перегородках, солидном компоненте, папиллярных разрастаниях и низкорезистентный кровоток.
При неоднозначной картине ПОЯ на УЗИ рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии для более детального описания образований. Учитывая случаи гипердиагностики и гиподиагностики ПОЯ, о которых писалось выше, необходимо опираться на мнения нескольких специалистов в постановлении данного заболевания: экспертный специалист ультразвуковой диагностики, клиницист с большим опытом насмотренности, морфолог высококвалифицированного уровня для более точной оценки заболевания. Мультидисциплинарный подход может гарантировать адекватную тактику лечения больных ПОЯ, грамотное ведение пациенток в послеоперационном периоде, учитывая индивидуальный анамнез больных, в особенности сохранения репродуктивных планов женщин.
Магнитно-резонансная и компьютерная диагностика
Помимо ультразвуковой инструментальной диагностики пограничных новообразований яичников применяются такие виды диагностики, как компьютерная томография (КТ) и магнитно- резонансная томография (МРТ) органов малого таза.
КТ необходимо использовать для выявления стадирования опухолей яичников. Также КТ предоставляет более детальное изображение, что позволяет видеть структуры и метастатические поражения, что важно для оценки распространенности опухолевого процесса. МРТ четко изображает мягкие ткани, что помогает отличить жировую ткань от фиброзной, жидкостные структуры от содержания геморрагических элементов, а также инвазии в соседние органы и структуры. Это позволяет дифференцировать пограничные опухоли яичников от злокачественных образований. Например, твердые массы у ПОЯ меньше, а перегородки тоньше, чем у ЗНО, но ни одна из этих характеристик не позволяет уверенно дифференцировать ПОЯ от I стадии ЗНО. Использование внутривенного контраста во время проведения исследования помогает точнее определить структуру образований яичников. МРТ используется как дополнительный метод дообследования перед лечением больных, а также и во время беременности. Если при диагностике опухолей яичников возникают сомнения при использовании других методов исследования, то возможно применение МРТ с внутривенным контрастированием, позволяющее определять наличие или отсутствие признаков злокачественного новообразования.
При МРТ ПОЯ могут выглядеть как кистозная структура с жидким содержимым различной интенсивности в режимах Т1 и Т2, пристеночные солидные узелки и толстые септы, которые после внутривенного введения контрастного вещества его интенсивно накапливают. Проведение МРТ-диагностики помогает идентифицировать различные типы образований в 88–93% случаев. Предоперационный диагноз ПОЯ у молодых женщин ставят по особенностям МРТ-картины при нормальном или немного повышенном уровне СА-125, при отсутствии лимфаденопатии, асцита и перитонеальных имплантов. Этот метод необходим для понимания новообразования яичников как у женщин репродуктивного возраста, так и у женщин во время беременности для планирования оперативного лечения с целью сохранения фертильности и учетом репродуктивных планов пациенток.
При противопоказаниях к КТ или ее недостаточной информативности возможно выполнение МРТ органов брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. При опухолевой диссеминации, подозрении на РЯ low grade возможно выполнение позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ-КТ).
Патоморфологическая диагностика
Морфологическое исследование удаленной опухоли является основополагающим методом, позволяющим установить диагноз ПОЯ. Оно должно дополняться иммуногистохимическим исследованием. У ПОЯ наблюдаются умеренно выраженная пролиферативная и митотическая активность, стратификация эпителия, легкая или умеренная ядерная и клеточная атипия. Главное отличие ПОЯ и ЗОЯ— отсутствие стромальной инвазии и характерного для аденокарцином инфильтративного деструктивного роста. Патоморфологический диагноз СПОЯ выставляется при наличии гиперплазии эпителия и наличие сосочков, стратификация эпителия, крупное ядро с легкой или умеренной атипией, отсутствие стромальной деструктивной инвазии.
Пограничные муцинозные опухоли яичников, развивающиеся из эндоцервикального типа, состоят из тонких сосочковых структур, выстланных высоким и столбчатым эндоцервикальноподобным (мюллерова типа) эпителием, с обильным внутриклеточным муцином, напоминающим эндоцервикальную микрогландулярную гиперплазию шейки матки.
Список литературы:
1) Е. Г. Ерёма, А. А. Попов, А. Д. Идашкин, Ю. И. Сопова, И. В. Краснопольская, О. В. Капитанова, М. И. Комаров. Пограничные опухоли яичников у женщин репродуктивного возраста: от эпидемиологии до диагностики (обзор литературы). ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. В.И. Краснопольского» Минздрава Московской области».
2) Клинические рекомендации «Пограничные опухоли яичников», разработанные в 2024году общероссийским национальным союзом «Ассоциация онкологов России», общероссийской общественной организацией «Российское общество клинической онкологии», общероссийской общественной организацией "Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы"
Больше информации:
⚕️ Telegram D2D Гинекология Expert