Ученые синтезировали новые варианты антрациклинов — противоопухолевых веществ, известных более 50 лет и постепенно теряющих эффективность. Полученные соединения подавили деление даже раковых клеток, устойчивых к препаратам-предшественникам. Разработка может лечь в основу лекарств для борьбы с опухолями, не чувствительными к традиционной терапии. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry.
Уже более 50 лет для лечения рака молочной железы, рака крови и других онкологических заболеваний используют препараты-антрациклины. Эти органические молекулы встраиваются в ДНК опухолевых клеток и блокируют их деление. Однако некоторые типы рака становятся устойчивыми к таким лекарствам, поскольку клетки «обучаются» выкачивать препарат и не давать ему работать. Кроме того, большинство антрациклинов вызывают серьезные побочные эффекты из-за того, что вредят здоровым тканям, в частности, сердечной мышце. Поэтому ученые ищут способы улучшить молекулы антрациклинов, чтобы сохранить их эффективность и уменьшить вред для организма.
Ученые из Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе (Москва), Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН (Москва) и Института медицинских исследований Рега (Бельгия) синтезировали новые молекулы на основе одного из известных антрациклинов.
Авторы присоединили к исходному соединению фрагмент в виде колец, содержащий разные химические группы: объемные «водоотталкивающие» (гидрофобные) или, напротив, «водолюбивые» (гидрофильные) комбинации атомов. Всего исследователи получили 11 новых веществ. Далее химики проверили их противоопухолевую активность. Растворы с синтезированными соединениями добавили в культуры разных типов опухолевых клеток, в том числе рака крови, рака шейки матки и рака толстой кишки.
Оказалось, что молекулы с «боящимися воды» фрагментами эффективно подавляют деление клеток, устойчивых к традиционным антрациклинам. Именно гидрофобные заместители позволили сделать молекулы не восприимчивыми к действию ферментов, выкачивающих лекарства из клетки. Варианты с гидрофильными группами, напротив, имели сниженную активность.
Анализ показал, что вещества с наилучшим противоопухолевым действием работают по стандартному для антрациклинов принципу: они проникают в ядро раковых клеток, встраиваются в ДНК и блокируют работу ферментов, отвечающих за деление. При этом новые молекулы, в отличие от предшественников, практически не приводят к избыточному синтезу активных форм кислорода, которые повреждают как опухолевые, так и здоровые клетки. Благодаря этому полученные соединения будут обладать меньшей токсичностью для организма и вызывать меньше побочных эффектов.
«До создания новых лекарств на основе полученных нами молекул предстоит пройти еще долгий путь: испытать их действие на животных, подробнее исследовать их механизм работы и токсичность. Но полученные нами данные — уже важный шаг к созданию препаратов нового поколения для людей с онкологическими заболеваниями. В дальнейшем мы планируем масштабировать метод получения предложенных соединений и провести доклинические исследования наилучшего лекарственного кандидата», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Александр Тихомиров, доктор химических наук, доцент, заведующий лабораторией синтеза антибиотиков, преодолевающих резистентность, Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе.
***
Больше результатов исследований грантополучателей Российского научного фонда и актуальных новостей из мира науки доступны в социальных сетях РНФ Вконтакте и Телеграм. Подписывайтесь на канал РНФ в национальном мессенджере MAX.