Ученые открыли новый ген, ассоциированный с X-сцепленной спастической атаксией, детально изучив лежащий в ее основе молекулярный механизм.
Несмотря на все достижения в области генетической диагностики, около половины пациентов с редкими наследственными заболеваниями все равно остаются без молекулярного диагноза. Особо актуальна эта проблема для людей с наследственными атаксиями, спастическими параплегиями и дистониями. Эти состояния характеризуются высокой клинической и генетической гетерогенностью, что затрудняет их диагностику и разработку таргетной терапии. Для заполнения пробелов в этой области ученые тщательно изучили геномные данные 2811 таких пациентов, что помогло установить молекулярные диагнозы для практически четверти участников. При этом секвенирование экзома позволило установить молекулярный диагноз в 19,3% случаев, а применение полногеномного секвенирования повысило диагностическую эффективность в среднем на 7,5%. Прирост был обусловлен преимущественно выявлением крупных структурных перестроек и экспансий повторов.
Также было открыто новое заболевание, причина которого – мутации в гене CD99L2, который расположен на X-хромосоме и ранее не был связан с неврологическими патологиями. На данный момент выявлено уже 25 пациентов мужского пола с патогенными вариантами, приводящими к потере функции этого гена. Клинический фенотип этих пациентов характеризовался спастичностью (88%), атаксией (72%) и дизартрией (84%), что позволило определить заболевание как ранее не описанную X-сцепленную спастическую атаксию.
Белок, кодируемый геном CD99L2, является активирующим лигандом кальций-зависимой протеазы кальпаина-1 (CAPN1). В свою очередь, связь патогенных вариантов в гене CAPN1 со спастической параплегией и мозжечковой атаксией уже была описана ранее. При отсутствии или недостатке продукта гена CD99L2 снижается активность CAPN1 и, как следствие, нарушается регуляция нейронных сигнальных путей.
Результаты описанного исследования не только улучшают генетическую диагностику редких двигательных расстройств, но и открывают новые перспективы в понимании фундаментальных механизмов нейродегенеративных процессов. Учитывая, что дисрегуляция активности кальпаинов также вовлечена в патогенез распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, полученные данные открывают новые перспективы не только для диагностики, но и для потенциальной разработки терапевтических стратегий, направленных на модуляцию этого молекулярного пути.
Источник: Menden B. et al. Loss-of-function variants in the CAPN1 activator CD99L2 cause X-linked spastic ataxia. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-69337-9