Для лечения лейкозов — разновидности рака крови — уже довольно давно и успешно применяют CAR T-клеточную терапию, при которой иммунную систему пациента нацеливают на борьбу с раком. Однако у части больных возникают рецидивы, связанные с тем, что клетки лейкоза «прячут» антигены-мишени, из-за чего иммунные клетки лишаются возможности их распознать и уничтожить. Ученые из Китая и Австралии придумали, как решить эту проблему с помощью ферритина — распространенного белка, который в норме служит для хранения железа в организме.
Инновационный подход к лечению рака — CAR T-клеточная терапия — успешно применяется при лимфомах и лейкозах. При этом методе собственные Т-клетки пациента снабжают химерными антигенными рецепторами — специальными молекулами, которые позволяют распознать клетку опухоли. В результате иммунная система пациента нацеливается на борьбу с раком.
Более подробно о том, что такое CAR T-клеточная терапия и как она работает, мы уже рассказывали в этом материале.
Но несмотря на многообещающие результаты, у части пациентов после терапии CAR T-клетками болезнь возвращается. Одна из причин состоит в том, что опухолевые клетки способны «прятать» антиген-мишень от CAR-T, снижая его экспрессию на поверхности. Более 30% случаев рецидивов B-клеточных лейкозов связаны с подавлением экспрессии CD19 — антигена B-лимфоцитов, который присутствует в том числе на лейкозных клетках.
Способ решить эту проблему и сделать лечение с помощью CAR T-клеток еще эффективнее предложили ученые из США. Они сконструировали полимерные частицы FACE, которые налипали на поверхность CAR T-клеток и облегчают их связывание с раковыми клетками. Как показали дальнейшие эксперименты, покрытые FACE-частицами CAR-T могли распознать и уничтожать раковые B-клетки даже со сниженным количеством CD19 на поверхности.
В чем идея новой разработки?
Проанализировав клинические данные, ученые обнаружили, что как на лейкозных, так и на CAR T-клетках повышена экспрессия рецептора к ферритину — распространенному железосвязывающему белку. Рассудив, что ферритин может стать промежуточным звеном для связывания, они соединили много молекул ферритина полимерными сшивками. Диаметр полученных сфер составил около 600 нм, и они стабильно заякоривались на поверхности CD19-CAR T-клеток. Частицы получили название FACE — Ferritin Aggregation Cell Engager.
Как это сказывается на клетках?
CAR T-клетки, покрытые ферритиновыми частицами, размножались вдвое быстрее обычных, причем это относилось к обеим ключевым популяциям, которые нужны для борьбы с раком — как Т-хелперным (CD4+), так и Т-киллерным (CD8+). Также они активнее вырабатывали гранзим B и интерферон γ — ключевые иммунные белки, с помощью которых Т-клетка атакует свою мишень. Кроме того, чтобы уничтожать клетки-мишени, полученные от пациентов, требовалаось меньше таких покрытых ферритиновыми частицами CAR T-клеток.
А применять в организме можно?
Стабильность и безопасность новой платформы ученые подтвердили на образцах пациентов с лейкозом на мышах. Для опытов использовали гуманизированную животную модель — мышей с человеческим рецептором ферритина, которым подсаживали человеческие же опухолевые клетки. Когда опухоль приживалась в организме мыши, исследователи начинали лечение с помощью CAR T-клеток. Их вводили в дозе 1 млн на мышь и наблюдали за динамикой болезни.
У мышей, которым ввели обычные CD19 CAR T-клетки, количество лейкозных бластов (незрелых опухолевых клеток) сокращалось с 10-го по 15-й день, но быстро восстанавливалось к 20-му дню. FACE-CAR T-клетки полностью уничтожали раковые клетки к 30-му дню лечения. Для достижения того же эффекта потребовалась в пять раз более высокая доза обычных CD19 CAR-T.
Не опасна ли слишком высокая эффективность?
Одно из опасных осложнений CAR T-клеточной терапии — это синдром высвобождения цитокинов. Это потенциально жизнеугрожающее состояние, связанное с тем, что в кровь пациента выделяется слишком много воспалительных цитокинов.
Ученые измерили уровни ключевых цитокинов, а именно интерлейкина 2 (IL-2), фактора некроза опухоли (TNF) и интерферона γ, в крови мышей. У животных, которых лечили модифицированными FACE-CAR T-клетками, уровни этих белков были ниже, что говорит о меньшем риске синдрома высвобождения цитокинов при клиническом применении. Авторы исследования связывают это в первую очередь с тем, что клеток для лечения понадобилось меньше.
Но как же ключевая задача — борьба с ускользанием опухоли от терапии?
Дальнейшие опыты показали, что частицы FACE обеспечивают активацию и цитотоксичность CAR-Т-клеток при низкой плотности антигена. FACE-CAR T-клетки убивали даже те клетки-мишени, на поверхности которых был снижен уровень CD19 — то есть преодолели одну из причин, по которым возникают рецидивы B-клеточных лейкозов. Это повышает вероятность успеха такой терапии у пациентов с модуляцией антигена, опухолевые клетки которых могут уклоняться от обычных CAR T-клеток.
Таким образом, разработан простой и универсальный подход к повышению эффективности CAR Т-клеточной терапии. Связывание с мишенями, усиленное за счет частиц FACE, может снизить риск рецидива лейкоза и при этом повысить безопасность терапии, так как для эффективного лечения требуются меньшие дозы, чем при введении CAR T-клеток без заякоренных на поверхности ферритиновых частиц.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте
Темы этого материала связаны с научными исследованиями и результатами
опубликованных работ. Информация представлена исключительно в ознакомительных целях. Она не предназначена для постановки диагноза, назначения лечения или принятия медицинских решений.
Материал не содержит медицинских рекомендаций и не должен рассматриваться как руководство к самолечению. Для решения медицинских проблем необходимо обратиться к специалисту.