Оказалось, что у большинства пациентов с лобно-височной деменцией и наличием убиквитин-позитивных включений присутствует схожая генетическая аномалия в «труднодоступной» области генома
Лобно-височная деменция (ЛВД) является основной причиной нейродегенерации у лиц младше 65 лет и второй по распространенности формой деменции после болезни Альцгеймера. Она поражает области мозга, отвечающие за поведение, структуру личности, принятие решений и формирование речи. Изменения в социальном поведении, потеря эмпатии, импульсивность или трудности с речью нередко возникают задолго до появления проблем с памятью. ЛВД классифицируют в зависимости от типа белков, чьи агрегаты вызывают нарушение функции мозга. Чаще всего при ЛВД выявляются отложения тау-белка и белка TDP-43. У 5-10% пациентов причиной ЛВД являются белки семейства FET (FUS, EWSR1, TAF15), в некоторых случаях формирующие убиквитин-позитивные включения. Именно эта форма характеризуется наиболее тяжелой клинической картиной с ранним началом (часто в 30–40 лет), выраженными психиатрическими нарушениями и характерной атрофией хвостатого ядра головного мозга. До настоящего времени генетическая причина отложения белков семейства FET оставалась неизвестной, а спорадический характер заболевания (отсутствие семейных случаев) затруднял поиск генов-кандидатов.
На первом этапе исследования ученым удалось найти однонуклеотидный вариант rs549846383, который присутствовал у 49% пациентов и лишь у 1,4% в контрольной группе. Однако этого было недостаточно для окончательных выводов. Только применение метода секвенирования с длинными прочтениями позволило обнаружить экспансию CT-димеров в интроне гена GOLGA8A у 60% пациентов. Повтор длиной более 450 пар оснований с содержанием CT-димеров более 80% предсказывает наличие ЛВД с убиквитин-позитивными включениями с точностью 80% и чувствительностью 90%. При этом экспансии GOLGA8A с другими мотивами (например, CCTT или CCCTCT) также встречаются в популяции, но не связаны с болезнью. Интересно, что для CT-экспансии характерен соматический мозаицизм, то есть в разных тканях количество повторов может сильно различаться.
В последние несколько лет активно выявляется связь экспансии повторов с различными заболеваниями, но этот случай является первым, в котором присутствует мотив всего из двух нуклеотидов. Возможно, у других пациентов с ЛВД и убиквитин-позитивными включениями присутствовуют аналогичные генетические аномалии в иных труднодоступных для анализа участках генома. Выявление таких факторов может позволить проводить более раннюю и точную диагностику и в конечном итоге способствовать разработке методов этиологического лечения.
Источник: De Coster W. et al. A repeat expansion in GOLGA8A is a major risk factor for atypical frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions. Nature Genetics (2026). DOI: 10.1038/s41588-026-02537-7