Однажды редакции PCR.NEWS задали вопрос: «Когда будет создано лекарство от ВИЧ, которое действительно вылечит инфицированных?». Вопрос хороший, и ответ на него кажется простым. Разбираемся в том, почему всё далеко не так просто.
Правда, что ВИЧ исследуют уже полвека?
Почти. В 2026 году будет 45 лет с открытия вируса иммунодефицита человека, или ВИЧ-1. Он представляет собой глобальную проблему здравоохранения — сейчас более 40 миллионов человек живут с ВИЧ.
В 1981 году были зарегистрированы первые случаи ВИЧ-инфекции в США, именно тогда описали синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его последствия. А в 1981–1983 гг Роберт Галло (США) и Люк Монтанье вместе с Франсуазой Барре-Синусси (Франция) независимо друг от друга открыли Т-лимфотропные вирусы человека 1, 2, а затем и 3 типа — последний известен сейчас как ВИЧ-1.
Неизбежно возникает вопрос: почему, например, вакцину к COVID-19 и способы борьбы с ним разработали так быстро после начала пандемии, а с ВИЧ человечество борется уже десятилетиями?
Особенность ВИЧ состоит в том, что при инфицировании этим вирусом происходит неспецифическая активация Т-клеток. Обычно реакция на антиген сопровождается клональной активацией Т-клеток, при которой нацеленные на антиген эффекторные клетки пролиферируют и выделяют эффекторные молекулы, а затем большая часть погибает путем апоптоза, и иммунная система возвращается к норме. При ВИЧ же происходит постепенная активация всех Т-клеточных клонов, основная масса которых затем погибает — эта иммунная гиперактивация истощает популяции Т-клеток и со временем приводит к развитию иммунодефицита.
И лекарства существуют?
С момента открытия ВИЧ понимание механизмов инфекции значительно
углубилось. Удалось разработать средства профилактики — как доконтактной, так и постконтактной, — а также антиретровирусную терапию (АРТ).
Кстати, в чем разница между ними?
Все три основаны на антиретровирусных препаратах, но применяются для разных целей. Оба варианта профилактики служат для предотвращения передачи вируса ВИЧ-отрицательным людям. Доконтактная профилактика предназначена для лиц с высоким риском заражения ВИЧ и представляет собой непрерывную защиту — ежедневный прием таблеток или регулярные инъекции препаратов пролонгированного действия.
Постконтактная профилактика, как следует из названия, применяется экстренно после того, как человек подвергся риску заражения (например, стал жертвой сексуального насилия или просто имел незащищенный половой контакт). В этих случаях показан 28-дневный курс приема препаратов, который необходимо начать в пределах 72 часов после контакта.
Наконец, АРТ назначают людям, живущим с ВИЧ. Ее цель — снижение вирусной нагрузки, чтобы предотвратить развитие иммунодефицита и
передачу вируса другим людям.
Благодаря всему этому число новых заражений и смертность от ВИЧ снижается. Препараты АРТ становятся совершеннее — они эффективнее снижают вирусную нагрузку, а принимать их надо реже.
А что за новый препарат против ВИЧ — ленакапавир?
Ленакапавир от американской компании Gilead Sciences — яркий и
уникальный пример антиретровирусного препарата пролонгированного
действия. Это первый препарат, нацеленный на капсид ВИЧ — за счет сверхстабилизации связей между молекулами капсидного белка он способствует его разрушению, а также препятствует проникновению капсида
в ядро и сборке вирионов.
Важная особенность ленакапавира — длительность действия; этот препарат вводится подкожно раз в полгода. Для сравнения, первый зарегистрированный антиретровирусный препарат — азидотимидин — требовал приема по шесть капсул в день. Он был одобрен для терапии ВИЧ в 1987 году.
По результатам КИ фазы 2/3 у 83% участников вирусная нагрузка снизилась до неопределяемых значений спустя год после начала терапии ленакапавиром — то есть после двух инъекций. Препарат одобрен для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью (одобрение в Евросоюзе и Канаде было получено в 2022 году, FDA — в 2023).
Его также предложили использовать для доконтактной профилактики в группах риска — и ленакапавир продемонстрировал 100%-ную или почти 100%-ную эффективность в двух клинических исследованиях.
В 2024 этот препарат назвали «прорывом года».
Но победить ВИЧ не удается?
По-настоящему победить — еще нет, поскольку ряд проблем остается нерешенным.
Первая из них — проблема резистентности. Человек может заразиться штаммом ВИЧ, устойчивым к тому или иному препарату. Также вирус может приобретать устойчивость к терапии со временем, что может происходить при длительном лечении или в случае, если режим приема АРТ по каким-то причинам будет нарушен. Отдельную трудность представляет высокое генетическое разнообразие вируса и рекомбинация, которая происходит при коинфекции несколькими штаммами и способствует объединению связанных с резистентностью мутаций.
Недавно было показано, что и к ленакапавиру — новому антиретровирусному препарату — ВИЧ может приобрести резистентность. Однако выявленные мутации, связанные с устойчивостью, также снижают репликативную способность вируса.
Вторая — проблема охвата лечением и своевременного выявления
вируса. Из 40 миллионов человек, живущих с ВИЧ, антиретровирусную
терапию получают лишь около 75%. Это довольно далеко от стратегии «95–95–95», предложенной ЮНЭЙДС. Согласно этой стратегии, для успешной борьбы с ВИЧ 95% ВИЧ-инфицированных людей по всему миру должны знать о своем статусе, из них 95% должны получать антиретровирусную терапию, и у 95% тех, кто проходит лечение, вирусная нагрузка в крови должна быть снижена до неопределяемых пределов. Кроме того, диагностика инфекции также осложнена генетическим разнообразием ВИЧ и появлением новых рекомбинантных форм.
Приверженность пациентов лечению — также серьезный вопрос. Антиретровирусные препараты зачастую токсичны и требуют строгого графика приема, который бывает нелегко соблюдать (хотя терапия все же идет по пути упрощения этого графика — современные препараты требуют менее частого приема, чем ранние поколения АРТ). Дополнительно ситуацию усложняет стигма — многие пациенты признают, что стыдятся принимать препараты.
Третья проблема связана с тем, что АРТ неспособна полностью уничтожить ВИЧ. Она эффективно блокирует размножение вируса, и при лечении вирусная нагрузка достигает некоего порогового значения (не всегда обнаружимого, до 1–3 копий вирусной РНК на мл крови). После прекращения приема лекарств инфекция может вернуться.
Почему так происходит?
В организме человека есть резервуары, в которых вирус сохраняется в способной к репликации форме, и АРТ не может его элиминировать. Эти резервуары бывают анатомическими, куда препараты просто не проникают (к
ним относятся мозг и лимфоузлы), и клеточными.
Существование клеточных резервуаров связано с явлением латентности ВИЧ — вирус может интегрироваться в геном покоящейся клетки и сохраняться там в виде провируса. Некоторые Т-клетки, не погибшие после активации, превращаются в Т-клетки памяти, которые длительно персистируют в состоянии покоя — в них и может сохраняться провирус, способный «выйти из спячки».
Примерами анатомических резервуаров служат лимфоузлы, куда вирусные частицы могут проникать за счет антигенпрезентирующих клеток. Принесенный дендритной клеткой вирус затем заражает другие клетки лимфоузлов, в том числе резидентные Т-хелперы, которые не выходят в системный кровоток и поэтому не затрагиваются АРТ. Другой анатомический резервуар ВИЧ — это клетки микроглии в центральной нервной системе. Уже была показана способность вируса персистировать в них, причем есть данные, что ВИЧ микроглии — особая и специфичная для ЦНС линия, которая адаптировалась к миелоидным клеткам в мозге.
Как же все-таки подойти к этой сложной задаче — излечению ВИЧ?
На сегодня есть несколько стратегий ее решения.
Излечение может быть полным, то есть вовсе не оставлять резервуаров
вируса в организме, или функциональным — его цель состоит в том, чтобы сохранить функцию иммунной системы пациента и избавить его от
необходимости пожизненной терапии.
Один из подходов основан на генетической устойчивости, которая связана с мутацией рецептора CCR5 Δ32, нарушающей проникновение вируса в клетки. Такая делеция обнаруживается в гомозиготе примерно у 1% населения, а в гетерозиготе — у 10–15% населения, хотя в разных этнических группах ее частоты сильно отличаются. Именно эту мутацию внес в геномы двух китайских девочек скандально известный Хэ Цзянькуй, который провел редактирование эмбрионов с помощью CRISPR-Cas.
Пересадка ВИЧ-инфицированному пациенту стволовых клеток с мутацией CCR5 Δ32 способна сформировать устойчивость к вирусу. В настоящее время известно 7 случаев излечения от ВИЧ, связанных с этой процедурой (все излечившиеся были онкопациентами и получали трансфузию клеток с делецией
CCR5 Δ32. Первый и самый известный среди них — «берлинский пациент» Тимоти Рэй Браун). Существует инициатива ICISTEM по созданию банка клеток с таким генотипом — предполагается, что их можно будет пересаживать людям с
ВИЧ.
На похожей логике основан еще один развивающийся подход — генная терапия ВИЧ, направленная на редактирование собственных клеток пациента.
Однако и такое вмешательство не обеспечит универсальной защиты — дело в том, что разные штаммы ВИЧ-1 могут проникать в клетки не только за счет CCR5. Помимо М-тропных штаммов, у которых именно такой механизм связывания с клеткой, существуют Т-тропные — они используют для проникновения в клетки хемокиновый рецептор CXCR4. Некоторые штаммы обладают двойным тропизмом, то есть способны связываться как с CCR5, так и с CXCR4.
Как еще можно добиться излечения ВИЧ-инфекции?
Один вариант — перевести все латентные клетки в активное состояние, чтобы они стали доступны для АРТ. Такая стратегия предполагает полное уничтожение вируса в организме, она получила название kick and kill. В данном случае можно, например, активировать иммунные клетки вакциной, а затем уничтожить их. Однако подход сопровождается большим количеством побочных эффектов, и клинических испытаний пока не проводилось.
Альтернативный вариант, который может привести к функциональному излечению, называется block and lock — он предполагает инактивацию в 100% инфицированных клеток.
Инактивации можно достичь, например, с помощью эпигенетических модификаций, нацеленных на провирусный участок в геноме зараженной клетки. Иными словами, ВИЧ нужно «запереть» в латентном состоянии и сделать его его невосприимчивым к реактивации.
Возможно, для действительно успешного излечения от ВИЧ-инфекции эти две стратегии понадобится совместить.
А вакцину от ВИЧ когда сделают?
С вакциной свои сложности (подробнее о них PCR.NEWS уже писал).
Во-первых, единственный поверхностный белок вирусных частиц — это оболочечный гликопротеин ВИЧ (Env). Именно он, кстати, участвует в связывании с CD4 на поверхности Т-клеток и корецептором — CCR5 или CXCR4. При разработке вакцин стараются нацелить иммунный ответ на Env, однако этот белок обладает крайне высокой вариабельностью.
Против ВИЧ пытались разрабатывать мозаичные вакцины, содержащие компоненты многих подтипов вируса, или вводить широконейтрализующие антитела (ШНАт). Такие антитела, способные связывать широкий спектр вариантов Env, распознают консервативные эпитопы этого белка. Они перспективны для защиты от ВИЧ, но их выработку в организме трудно стимулировать. Современные работы в этом направлении опираются сильно модифицированные варианты Env — например, его искусственный внешний домен, из которого формируют наночастицы с белковым или основанным на ДНК каркасом, или с измененным гликозилированием.
Также ведутся разработки мРНК-вакцин. Исследования продолжаются, регулярно появляются новые кандидатные вакцины против ВИЧ или результаты
их испытаний, однако и здесь пока рано говорить о полноценном успехе.
Итак, полная победа над ВИЧ еще не близка, но пока что мы можем контролировать инфекцию в организме пациента — это важно как для самого инфицированного, чтобы обеспечить ему долгую жизнь, так и для того, чтобы не допустить новых заражений. Кроме того, сдерживать распространение вируса помогают уже упомянутые средства доконтактной профилактики.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте
Темы этого материала связаны с научными исследованиями и результатами опубликованных работ. Информация представлена исключительно в ознакомительных целях. Она не предназначена для постановки диагноза, назначения лечения или принятия медицинских решений.
Материал не содержит медицинских рекомендаций и не должен рассматриваться как руководство к самолечению. Для решения медицинских проблем необходимо обратиться к специалисту.