Какие волосковые клетки необходимы для работы вестибулярного аппарата, от чего зависит обучаемость пчел, как контролируется рост метастазов при раке, а также предсказание осложнений при травмах по анализу крови и мутации в гене SMN1, не только не приводящие к СМА, но и усиливающие активность белка по сравнению с диким типом — это и многое другое в воскресном обзоре от 15 февраля.
Молекулярная диагностика
1. Мультиомный анализ крови позволил предсказать осложнения при серьезных травмах. Ученые из США проанализировали образцы крови 118 тяжело травмированных пациентов, взятые как сразу после травмы, так и во время лечения. Исследование показало, что профили протеома и метаболома способны с высокой точностью предсказывать вероятность отказа органов, время, проведенное в отделении интенсивной терапии, и риск смерти. Авторы считают, что «картирование» динамики травмированного пациента на основе мультиомных маркеров может помочь подобрать персонализированное лечение.
Подробнее на PCR.NEWS.
2. В рамках проекта Virus-X, цель которого — изучение вирусов из горячих источников и глубоководных зон океана, международная группа ученых идентифицировала две ДНК-рекомбиназы экстремофильных фагов — UvsXt и UvsXp. Статья опубликована в Nucleic Acids Research.
Оба фермента показали термостабильность в различных химических условиях и высокий уровень активности, что делает их привлекательными для использования в биотехнологии, в частности, в диагностических системах. Так, авторы исследования продемонстрировали, что использование UvsXt в реакции изометрической амплификации LAMP с обратной транскрипцией ускоряло обнаружение вирусной РНК и повышало чувствительность за счет стабилизации промежуточных ДНК-продуктов.
Генная инженерия
3. Британские ученые разработали подход для геномного редактирования большой восковой моли Galleria mellonella с помощью CRISPR–Cas9 (для таргетного нокаута генов) и PiggyBac транспозонов (для внесения в геном новых генов). Личинки G. mellonella имеют потенциал для изучения инфекций человека, так как способны жить при температуре тела 37°C, уязвимы к многим патогенам и меняют окраску при болезни. Однако до сих пор отсутствие надежных генетических методов ограничивало использование этого вида в исследованиях. Результаты и протоколы, представленные авторами статьи в Lab Animal, позволят обойти эти ограничения.
Нейробиология
4. Исследователи из Франции и Испании описали на мышах связь потери волосковых клеток с нарушением работы вестибулярного аппарата. Животным вводили ототоксический препарат в различных дозах и замеряли работу вестибулярной системы и степень потери волосковых клеток I и II типов в разных регионах внутреннего уха. Оказалось, что уже при потере 20% волосковых клеток нарушается нормальная вестибулярная функция, а для ее сохранения хотя бы в минимальном объеме нужно около 50% клеток. При этом волосковые клетки I типа играют ключевую роль, в то время как клетки II типа менее критичны для работы вестибулярной системы. Эти результаты могут скорректировать направление исследований по регенерации волосковых клеток, которые до сих пор давали очень нестабильные результаты.
5. Частичное перепрограммирование нейронов энграммы (группы нейронов, которые активируются во время обучения и повторно активируются во время воспоминания) обратило вспять проявления когнитивного старения у пожилых мышей и на мышиных моделях болезни Альцгеймера. Ученые использовали три из четырех факторов Яманаки (Oct4, Sox2, Klf4), применяемых в том числе для индукции плюрипотентных клеток. Экспрессия этих факторов в нейронах энграммы повышало способность мышей к обучению и улучшало память. На моделях болезни Альцгеймера терапия также восстанавливала профиль экспрессии генов и нарушения эпигенетической регуляции. Авторы отмечают, что исследование терапий, направленных на конкретную группу нейронов, носит характер proof of concept для, и методология требует дальнейших исследований.
Подробнее на PCR.NEWS.
6. Исследование с участием более 14 000 человек показало, что воздействие свинца на организм повышает риск развития болезни Альцгеймера (БА) и деменции. Ученые анализировали уровень свинца в крови и костях пожилых людей с 1988 по 2016 гг., а затем продолжали наблюдения (среднее время наблюдения составило 20,3 года). Оказалось, что повышенный уровень свинца в коленной чашечке ассоциирован с повышенным риском развития БА (отношение рисков HR 2,96) и деменции (HR 2,15). При этом для уровня свинца в крови связи выявлено не было, что может указывать на ключевую роль долгосрочного кумулятивного воздействия. По расчетам авторов, около 18% новых случаев деменции в США может быть связано с воздействием свинца.
7. Кратковременный контролируемый окислительный стресс после травмы способствует регенеративным процессам в мозге дрозофилы. Авторы статьи в EMBO Reports показали, что нокаут NADH-оксидазы Duox, производящей в глии активные формы кислорода в ответ на травму, приводил к повышению уровня кальция и замедлению процессов пролиферации. Они также идентифицировали сигнальный путь JNK (c-Jun N-терминальных киназ) как необходимый для регенерации в ответ на высвобождение активных форм кислорода.
8. Разница в обучаемости пчел может объясняться различиями моноаминного сигналинга в их мозге. Авторы статьи в Science Advances проанализировали динамику октопамина, тирамина, дофамина и серотонина в мозге пчел, в то время как они обучались ассоциировать определенный запах с получением пищи. Оказалось, что динамика октопамин-тираминового сигналинга позволяет предсказать, сформируется ли в ходе обучения у пчелы поведенческая реакция на запах. Эти результаты могут помочь в изучении биохимических основ обучения не только у насекомых, но и у позвоночных, включая человека.
Онкология
9. Авторы статьи в Science Signaling описали сигнальную петлю, способствующую росту рака при остром лейкозе, — фосфорилирование CD25 (субъединицы рецептора интерлейкина-2 на Т и NK-клетках) протеин-киназой Cδ стабилизирует тирозин-киназовый сигналинг. Генетический нокаут CD25 подавлял рост раковых клеток и развитие рака на мышиных моделях. Наконец, терапия животных, получивших ксенографт раковых клеток от пациентов, препаратом камиданлумаб тезирин, состоящим из анти-CD25 антитела и токсичного для клетки соединения, позволила достигнуть ремиссии заболевания. Следовательно, CD25-экспрессирующие клетки и ассоциированные с ними регуляторные процессы критичны для развития рака и могут рассматриваться как перспективная мишень для лечения лейкозов.
10. Описана роль эпигенетической регуляции в формировании метастазов при раке поджелудочной железы. Авторы статьи в Molecular Cancer показали, что ген KLF5 важен для развития метастазов, но не первичной опухоли. KLF5 активирует гены эпигенетической регуляции NCAPD2 и MTHFD1, которые в свою очередь активируют связанные с миграцией клеток и эпителиально-мезенхимальной трансформацией гены TGFBR2, VIM, EMP1 и ITGB1. Ретроспективный анализ 70 пациентов также показал, что уровень экспрессии KLF5 связан с выживаемостью пациентов. Его экспрессия значительно повышена в метастазах в сравнении с первичной опухолью. Исследование не только идентифицирует новые потенциальные терапевтические мишени, но и показывает, как рост метастазов может регулироваться отдельно от первичного рака без дополнительных мутаций.
11. В фазе 1-2 клинического исследования показана эффективность препарата компании AbbVie пивекимаба сунирина при терапии острого миелоидного дендритноклеточного лейкоза (BPDCN). Препарат представляет собой конъюгат анти-CD123 антитела (экспрессия CD123 повышена в клетках рака при BPDCN) с действующим веществом, алкилирующим ДНК и вызывающим одноцепочечные разрывы. Терапия дозами 0,045 мг/кг каждые три недели позволила достичь полного ответа у 15 из 20 пациентов. У семи пациентов (14%) далее наблюдался рецидив заболевания. Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 79% пациентов.
Генетические заболевания
12. Ложноположительные тесты на спинально-мышечную атрофию (SMA) выявили новые варианты гена SMN1. У двух новорожденных, из Германии и из Австралии, во время скрининга было идентифицировано отсутствие экзона 7 гена SMN1 (что обычно ведет к развитию SMA). Дальнейшие тесты показали наличие четырехнуклеотидной делеции в экзоне 7, в месте связывания использованных в скрининге праймеров. Делеции у двух детей были разными, но приводили к одинаковому сдвигу рамки считывания. Предполагалось, что такие варианты гена должны быть вредны. Однако опыты с новой изоформой белка SMN на рыбках данио, моделирующих СМА, показали, что несмотря на пониженный уровень экспрессии, продукта такого гена достаточно для развития нормального фенотипа. По-видимому, его функциональная активность выше, чем у дикого типа.
На основе этих и других данных было принято решение не начинать терапию для детей, «что позволяет избежать затрат в размере более 4 миллионов долларов США», отмечается в статье. К двум годам оба ребенка демонстрировали нормальное развитие. Дальнейшее исследование новой изоформы белка может помочь в разработке методов терапии СМА, отмечают авторы.
Физиология человека
13. Продление ночного голодания на 2–3 часа (с 11–13 до 13–16 часов, с последним приемом пищи за три и более часов до сна) благотворно влияет на сердечно-сосудистую систему. В клиническом исследовании 39 пациентов 36–75 лет с лишним весом и ожирением продление голодания положительно влияло на диастолическое давление, сердечный ритм, уровень кортизола и результаты глюкозотолератного теста. Таким образом, предложен доступный и эффективный метод улучшения кардиометаболической функции.
Популяционная генетика животных
14. Китайские ученые проанализировали 18 геномов гиббонов с острова Хайнань (Nomascus hainanus), численность которых выросла с 13 особей в 2003 году до 42 в настоящее время. Исследование выявило ожидаемо низкие эффективный размер популяции и генетическое разнообразие, однако, что удивительно, авторы обнаружили крайне низкие уровни инбридинга и генетического груза (накопления вредных мутаций). Авторы статьи в Science Advances объясняют это эффектом активного расселения гиббонов около 5000 лет назад, обеспечившим высокий уровень исходного генетического разнообразия, а также высоким уровнем локальной рекомбинации в геноме, позволяющей компенсировать накопление вредных мутаций. Исследование также показало, что современная популяция состоит из двух линий, скрещивание которых могло дать начало быстрому росту численности в последние годы.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте