Исследователи составили генетическую карту, которая описывает влияние мутаций гена CTNNB1 на развитие рака. Ген CTNNB1 кодирует синтез белка β-катенина, регулирующего рост и восстановление тканей. При нарушении функций этого белка клетки могут начать неконтролируемо делиться, что является характерным признаком злокачественных опухолей. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Genetics.
Мутации в небольшом «горячем участке» гена CTNNB1 описаны при разных видах рака. В норме этот участок кодирует аминокислоты, которые служат сигналом для деградации (разрушения) белка β-катенина, когда он не нужен. Мутации в этом «горячем участке» нарушают этот сигнал, что приводит к накоплению β-катенина в клетке. В этом регионе было обнаружено более 70 мутаций при разных типах рака, однако до сих пор не было известно, как эти варианты влияют на рост опухолей.
В ходе исследования ученые Эдинбургского университета (University of Edinburgh) протестировали 342 точечных варианта в этом участке. Команда использовала стволовые клетки мышей: такие клетки хорошо подходят для редактирования генома, а функционирование β-катенина у грызунов и людей схоже.
С помощью редактирования генома и флуоресцентного анализа ученые оценили влияние каждой мутации на сигнальный путь β-катенина – систему, которая включает гены, управляющие клеточным делением. Исследование показало явные различия: некоторые мутации лишь незначительно увеличивали активность β-катенина, в то время как другие максимально активировали этот путь.
Сравнив полученные результаты с генетическими данными тысяч онкологических больных, ученые продемонстрировали, что последствия мутаций у мышей точно совпадают с эффектами аналогичных вариантов у людей.
Анализ также выявил, что для опухолей, возникающих в разных тканях, характерны определенные мутации, которые приводят к различной степени активности β-катенина.
Например, при раке печени четко выделились две группы опухолей. В первой — с мутациями, которые вызывают умеренную активацию β-катенина, — опухоли были богаты иммунными клетками. Во второй — с мутациями, вызывающими максимальную активацию, — иммунных клеток в микроокружении опухоли было мало. Это напрямую указывает на то, что тип мутации может определять, насколько опухоль будет «видна» иммунной системе и, следовательно, насколько эффективной может быть иммунотерапия.
«Генетическая карта представляет собой мощный инструмент для прогнозирования эффектов конкретных мутаций гена CTNNB1, влияющих на поведение раковых клеток, ее применение может способствовать разработке более персонализированных методов лечения. Это первое исследование, в котором удалось экспериментально проследить действие каждой мутации в этом критически важном участке, что дает более четкое представление о том, как β-катенин стимулирует рост опухолей при различных типах рака», — говорит руководитель исследования Эндрю Вуд (Andrew Wood), научный сотрудник Института генетики и рака Эдинбургского университета (University of Edinburgh's Institute of Genetics and Cancer).
Источник: medicalxpress.com