Ученые из Медицинского центра Лейденского университета (Leiden University Medical Center, LUMC) совершили прорыв в понимании роли мутаций гена PALB2 в развитии наследственного рака молочной железы. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Наследственный рак молочной железы чаще всего вызван мутацией, которая передается по наследству от одного из родителей (хотя в редких случаях мутация может возникать и спонтанно — de novo). Наиболее известные гены, связанные с этим заболеванием, — BRCA1 и BRCA2. У носителей мутаций в этих генах повышен риск развития не только рака молочной железы (в том числе у мужчин), но и других видов злокачественных опухолей — яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и некоторых других. Менее известен широкой публике, но не менее важен для врачей-генетиков ген PALB2. Некоторые его варианты также могут значительно повысить вероятность развития рака молочной железы и других органов.
Гены PALB2, BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, которые совместно участвуют в одном из ключевых механизмов репарации ДНК — восстановлении двунитевых разрывов. Этот процесс критически важен для поддержания стабильности генома.
При мутациях, нарушающих функцию PALB2, слаженная работа этого механизма дает сбой. Хотя клетка может задействовать альтернативные, «запасные» пути починки ДНК, они работают с ошибками. Со временем накопление таких ошибок в генетическом материале повышает риск злокачественной трансформации клетки, в первую очередь в тканях молочной железы.
«Мутация — это изменение в ДНК. Ген — это определенный участок ДНК, который кодирует белок. Мутация в нем может препятствовать синтезу белка или незначительно изменять белок так, что он работает менее эффективно (некоторые мутации не оказывают никакого эффекта). Влияние многих вариантов PALB2 на функцию белка PALB2 и их связь с риском развития рака молочной железы до недавнего времени оставались неизученными», – объясняет Хайко ван Аттикум (Haico van Attikum), профессор генетики человека, специализирующийся на хроматине и восстановлении ДНК.
«У пациентов большую тревогу вызывает информация о том, что они являются носителями мутаций, но при этом они не понимают, как это влияет на риск развития рака молочной железы», – добавляет Доцент Маайке Врисвейк (Maaike Vreeswijk).
«В лаборатории мы протестировали почти все возможные мутации в гене PALB2, чтобы выяснить, какие из них влияют на функцию белка PALB2. В общей сложности мы проанализировали более 6500 вариантов», – объясняет Ван Аттикум.
В результате исследователи смогли создать библиотеку, точно показывающую, какое воздействие на функцию белка оказывает каждая мутация в гене PALB2.
Работа продемонстрировала, что 58% мутаций не влияют на производство или функцию белка PALB2, 36% снижают эффективность его работы, а 6% приводят к его дефекту.
Но одних лабораторных показателей недостаточно для точной оценки риска рака молочной железы. Поэтому исследователи сравнили полученные результаты с генетическими данными более чем миллиона женщин с этим диагнозом и без него.
«Для этих пациенток уже было проведено полногеномное секвенирование в других исследованиях. Мы изучили, какие мутации PALB2 встречаются у женщин с раком молочной железы и без него, а затем сопоставили полученные данные с нашей библиотекой лабораторных результатов. Это позволило показать, что только мутации, приводящие к дефекту белка, повышают риск заболевания», – объясняет Врисвейк.
«Несмотря на то что мутации PALB2 встречаются очень редко, наше исследование и созданная на его основе библиотека данных представляют собой важный шаг к более точной оценке риска, связанного с вариантами в этом гене. Эта информация будет включена в международные рекомендации. Она позволит врачам предоставлять четкую и надежную оценку риска рака молочной железы», – заключает Ван Аттикум.
Источник: medicalxpress.com