Первичный гиперпаратиреоз является одним из самых сложных в диагностике и лечении заболеваний детского возраста.
Гиперпаратиреоз (ГПТ) – это эндокринное заболевание, в основе которого лежит избыточная продукция паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ). Различают несколько форм гиперпаратиреоза:
- первичный;
- вторичный;
- третичный.
В организме человека есть 4 околощитовидные железы, в редких случаях их может быть больше. Располагаются они, как правило, по полюсам долей щитовидной железы, редко - в средостении, тимусе или внутри ткани самой щитовидной железы.
Функции околощитовидных желез
Основная функция ОЩЖ заключается в выработке паратгормона, который регулирует уровень кальция в крови, а также принимает участие в обмене фосфора и витамина D. В обычных условиях паратгормон не дает снижаться или повышаться уровню кальция в крови, таким образом поддерживая его на постоянном нормальном уровне. Однако в случае первичного гиперпаратиреоза развивается патологическая ситуация, когда начинает избыточно синтезироваться паратгормон в ОЩЖ, и это ведет к повышению кальция в крови с развитием определенных симптомов и осложнений.
Причины развития первичного паратиреоза
В педиатрии особый интерес представляет первичный гиперпаратиреоз, и важно установить этот диагноз своевременно с учетом риска развития тяжелых осложнений. Данная форма заболевания в детском возрасте может быть обусловлена мутациями в различных генах, которые отвечают за кальций-фосфорный обмен. Так, например, инактивирующие мутации в гене CASR приводят к развитию жизнеугрожающего состояния - тяжелого неонатального гиперпаратиреоза, первые признаки которого отмечаются буквально с первых дней-месяцев жизни ребенка. Ниже перечислены гены, дефекты в которых приводят к развитию первичного гиперпаратиреоза:
- мутации в гене MEN1 - синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (аденомы ОЩЖ, опухоли гипофиза и поджелудочной железы (инсулинома);
- мутации в гене RET - синдром множественных эндокринных неоплазий 2A типа (медуллярный рак щитовидной железы (100%), феохромоцитома (50%), аденома ОЩЖ (20%);
- мутации в гене CDKN1B - синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (аденомы гипофиза, аденома ОЩЖ, ангиомиолипома почки, рак яичек, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли надпочечников);
- мутации в гене CDC73 – синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (опухоли ОЩЖ, оссифицирующие фибромы нижней и/или верхней челюсти, опухоли матки и, реже, поражение почек;
- мутации в генах CASR (инактивирующие гетерозиготные мутации), GNA11, AP2S1 – различные варианты семейной гипокальциурической гиперкальциемии (доброкачественное легкое течение гиперпаратиреоза).
Причины развития вторичного гиперпаратиреоза
Вторичный ГПТ развивается на фоне длительной гипокальциемии и является компенсаторной реакцией организма с целью поддержания нормального уровня кальция крови. Длительное течение вторичного ГПТ может приводить к формированию аденом околощитовидных желез с последующим развитием третичного ГПТ с неконтролируемым синтезом паратгормона и развитием гиперкальциемии.
Причины развития вторичного гиперпаратиреоза (на фоне длительной гипокальциемии или гиперфосфатемии):
- хроническая болезнь почек с ХПН;
- тяжелый и длительный дефицит витамина D или при других врожденных нарушениях обмена витамина D (например: витамин-D-зависимый рахит 1 и 2 типа);
- синдром мальабсорбции;
- применение высоких доз препаратов фосфора.
Механизм развития первичного гиперпаратиреоза
В результате гиперплазии (или аденомы) одной или нескольких ОЩЖ происходит гиперсекреция ПТГ, который способствует повышенной резорбции костной ткани с высвобождением из нее кальция и усиливает реабсорбцию кальция в почках. Паратгормон способствует процессу синтеза активной формы витамина D (кальцитриола), который увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике. В итоге уровень кальция в крови повышается, обуславливая развитие клиники первичного гиперпаратиреоза.
Симптомы первичного гиперпаратиреоза
Симптомы первичного гиперпаратиреоза разнообразны и обусловлены гиперкальциемией (высоким уровнем кальция в крови) и гиперкальциурией (избыточным выделением кальция с мочой):
- со стороны мочевыделительной системы:
- полиурия, сухость кожи и низкий тургор (дегидратация), полидипсия;
- нефрокальциноз, мочекаменная болезни;
- рецидивирующие инфекции мочевыделительной системы;
- со стороны желудочно-кишечной системы:
- снижение аппетита, отказ от еды, «плоская» кривая веса (в раннем детском возрасте);
- тошнота, рвота;
- боль в животе;
- склонность к запорам;
- панкреатит, пептические язвы желудка и 12 перстной кишки;
- со стороны нервной системы:
- сонливость, вялость, депрессия, раздражительность, неспособность сконцентрироваться;
- потеря памяти, спутанность сознания, кома (при тяжелой гиперкальциемии);
- задержка развития (у грудных детей);
- повышенная утомляемость, вялость сосания, постепенное угасание моторных навыков (у грудных детей);
- Со стороны костно-мышечной системы:
- мышечная слабость (гипотония);
- быстрое закрытие большого родничка (у грудных детей);
- низкотравматичные переломы, деформации скелета;
- Со стороны сердечно-сосудистой системы:
- нарушение ритма сердца (тахикардия или брадикардия);
- склонность к артериальной гипертензии.
Диагностика первичного гиперпаратиреоза
Для диагностики первичного гиперпаратиреоза необходимо выполнить следующие обследования:
- анализ крови: кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический, паратгормон, 25(ОН)D, креатинин;
- анализ разовой порции мочи (утренняя порция): кальций, креатинин и рассчитать соотношение;
- анализ суточной порции мочи на кальций и рассчитать выведение кальция в мг/кг/сутки.
- инструментальная диагностика:
• УЗИ паращитовидных желез;
• радионуклидные исследования (сцинтиграфия с 99mTc-технетрил (МИБИ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещенная с (рентгеновской) компьютерной томографией ОФЭКТ-КТ) – данные методы используются при наличии гормонально-биохимических критериев первичного гиперпаратиреоза и невозможности точного обнаружения гиперплазированной (-ых) околощитовидных желез;
• вторая линия диагностики: МСКТ с контрастным усилением, магнитно-резонансная томография (МРТ), 4D КТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), ПЭТ-КТ;
- При подозрении на врожденный характер гиперпаратиреоза (и обязательно у лиц молодого возраста) выполняется молекулярно-генетическая диагностика.
- Обязательным к исследованию на наличие мутаций у пациентов молодого возраста с первичным гиперпаратиреозом является анализ гена MEN1.
Критерии установления диагноза
Критерии к постановке диагноза первичного гиперпаратиреоза являются:
- высокий уровень кальция (гиперкальциемия);
- нормальный или низкий уровень фосфора неорганического (гипофосфатемия);
- высокий уровень паратгормона;
- нормальный или умеренно повышенный уровень щелочной фосфатазы;
- нормальный или умеренно сниженный уровень 25(ОН)D;
- Гиперкальциурия (высокий показатель кальций/креатининового соотношения в разовой порции мочи или экскреция кальция в суточной порции мочи более 4 мг/кг).
Биохимические особенности гиперпаратиреоза
Биохимическими особенностями гиперпаратиреоза при семейной форме гипокальциурической гиперкальциемии будут следующие:
- в крови умеренное повышение уровня кальция и паратгормона;
- в моче: гипокальциурия (фракционная экскреция Са < 0,01).
При вторичном гиперпаратиреозе будут следующие лабораторные изменения:
- низкий уровень кальция (гипокальциемия);
- высокий уровень паратгормона;
- нормальный/ низкий/высокий уровень фосфора неорганического;
- повышенный уровень щелочной фосфатазы;
- низкий уровень 25(ОН)D;
- кальций в моче может быть повышен или снижен.
Лечение первичного гиперпаратиреоза
- Хирургическое лечение является единственным радикальным и эффективным методом и показано всем пациентам с классическими проявлениями заболевания, объем оперативного вмешательства определяется объемом пораженных ОЩЖ и этиологией заболевания.
- При семейной гипокальциемической гиперкальциемии удаления околощитовидных желез не проводят, а возможно применение кальциймиметиков.
- Медикаментозное лечение используется в качестве предоперационной подготовки и для снижения операционных рисков. Используемые препараты: бисфосфонаты, кальциймиметики, блокатор RANKL.
Лечение вторичного гиперпаратиреоза
Лечение вторичного гиперпаратиреоза заключается в компенсации основного заболевания (например, компенсация дефицита витамина D).
Лечение третичного гиперпаратиреоза
При наличии у пациента третичного гиперпаратиреоза выполняется оперативное лечение с удалением гиперплазированной или нескольких увеличенных околощитовидных желез.
Послеоперационный период и рекомендации для родственников
В послеоперационном периоде важно проводить контроль уровня кальция в крови, так как возможно развитие послеоперационного гипопаратиреоза, который может быть временным или постоянным, что возможно потребует назначение препаратов активных метаболитов витамина D (альфакальцидол или кальцитриол) в сочетании или без препаратов кальция для компенсации гипокальциемии.
Для семьи пациента, которому установлен диагноз одной из наследственных форм первичного гиперпаратиреоза и обнаружена мутация конкретного гена, требуется проведение медико-генетического консультирования с целью информирования о рисках развития заболевания у членов семьи и возможности ранней диагностики заболевания на доклинической стадии.
Осложнения первичного гиперпаратиреоза
- гиперкальциемический криз с риском летального исхода;
- нефрокальциноз и мочекаменная болезнь с развитием хронической почечной недостаточности;
- переломы на фоне остеопороза.