Исследователи обнаружили, как наследственные мутации увеличивают вероятность развития пищевода Барретта, делая слизистую оболочку пищевода более восприимчивой к повреждению желчными кислотами.
Пищевод Барретта (ПБ) является серьезным заболеванием, в значительной части случаев приводящим к развитию рака пищевода. К факторам риска ПБ относятся возраст, мужской пол, европеоидная раса, ожирение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и диета. Однако эти параметры не являются достаточными для определения групп риска. Известно, что на долю семейных форм ПБ приходится до 10% всех случаев, что указывает на наличие генетических факторов предрасположенности. При этом характер наследования указывает на аутосомно-доминантный тип передачи с неполной пенетрантностью патогенных вариантов.
Первым выявленным наследственным фактором риска ПБ стал аутосомно-доминантный вариант rs1263178238 (S631G) в гене VSIG10L. Для поиска новых мутаций было проведено таргетное секвенирование кодирующих регионов гена VSIG10L у 684 людей из 302 семей с подозрением на носительство генетических факторов риска ПБ. В итоге удалось обнаружить новые редкие генетические варианты: rs1185522503, rs370588522, а также ранее не описанный вариант V543A.
Эксперименты на животных показали, что носительство патогенных вариантов, ортологичных rs1185522503 и rs1263178238, способствует развитию ПБ при длительном воздействии диеты, обогащенной желчными кислотами. На стандартной диете ни у мышей дикого типа, ни у модельных животных не наблюдалось никаких изменений в ткани пищевода. При употреблении желчных кислот ПБ-подобная гистологическая картина развилась у 70–100% мышей с мутациями и только у 20% мышей дикого типа.
Также оказалось, что экспрессия РНК гена VSIG10L в клетках пищевода человека при хронической ГЭРБ снижается примерно в три раза. Это приводит к уменьшению количества десмосом и нарушению дифференцировки и созревания клеток многослойного плоского эпителия. В результате затрудняется заживление слизистой пищевода на фоне ГЭРБ и происходит замещение плоскоклеточного эпителия цилиндрическими клетками, которые более устойчивы к воздействию кислот.
Понимание молекулярных основ перехода метаплазия–дисплазия–рак позволяет идентифицировать мишени для разработки способов профилактики и лечения ПБ и рака пищевода. Внедрение генетических тестов для раннего выявления риска развития ПБ также важно для персонализации скрининга с целью своевременного выявления и лечения этого заболевания.