Ученые впервые обнаружили, что наследственные и de novo мутации в генах малых ядерных РНК вызывают наследственную слепоту за счет нарушения сборки сплайсосомы.
Пигментным ретинитом страдают приблизительно 2 миллиона человек во всем мире. Это заболевание отличается высокой генетической неоднородностью, и, несмотря на возможности современной диагностики, у 30-50 % пациентов не удается установить точный генетический диагноз. Причем лишь отчасти такой большой процент объясняется ограниченным доступом к генетическому тестированию. Очевидно, существуют еще не открытые гены, участвующие в процессе дегенерации сетчатки.
Ранее считалось, что пигментный ретинит вызывают мутации только в генах, кодирующих белки. Но совсем недавно международная команда ученых совершила прорыв в понимании причин пигментного ретинита и показала, что его причиной могут быть также мутации в некодирующих генах малых ядерных РНК.
Отправной точкой исследования стал генетический анализ семьи, в которой несколько членов страдали пигментным ретинитом, не ассоциировавшимся ни с какими из ранее описанных мутаций. Полногеномное секвенирование выявило патогенный вариант в гене RNU4-2. Этот ген кодирует малую ядерную РНК U4, которая критически важна для построения сплайсосомы, поскольку является ее структурной основой. Нарушения в работе сплайсосомы приводят к сбоям в формированию корректных вариантов матричных РНК, и в конечном счете – к нарушению продукции белковых молекул.
На основании этого открытия возникла идея проверить вклад патогенных вариантов в генах некодирующих РНК в развитие пигментного ретинита. Для этого были проанализированы гены малых ядерных РНК примерно 5000 пациентов, страдающих от пигментного ретинита с неустановленной генетической причиной. Это позволило установить причину заболевания для 153 человек из 67 семей. Оказалось, что, помимо RNU4-2 причиной болезни могут быть варианты в четырех паралогах RNU6 (RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8, RNU6-9). В целом патогенные варианты в генах RNU4-2 и RNU6 могут объяснять около 1,4 % случаев пигментного ретинита, ранее не имевших установленной генетической причины.
Результаты исследования указывают на необходимость включения анализа этих некодирующих генов в генетические панели для пациентов с пигментным ретинитом.
Источник: Quinodoz M. et al. De novo and inherited dominant variants in U4 and U6 snRNA genes cause retinitis pigmentosa. Nature Genetics (2026). DOI: 10.1038/s41588-025-02451-4