онкологических заболеваний, эффективная профилактика ВИЧ — и это далеко не все хорошие новости
Часть вторая
Часть 1
Какие кандидаты в новые лекарства появились в 2025 году
Генная коррекция — впервые прямо в организме людей
В 2025 году компания Beam доложила о положительных результатах редактирования оснований ДНК (base editing) прямо в человеческом организме. Редактирование оснований — технология, сходная с редактированием геномов методом CRISPR/Cas9, но (потенциально) существенно менее опасная.
Разница заключается в том, что при редактировании методом CRISPS/Cas9 сначала в геном вносится двуцепочечный разрыв, а затем он «залечивается» с использованием специально подобранной генетической конструкции — так в геноме возникает точечное изменение. Однако двуцепочечный разрыв для ДНК — это всегда «внештатная ситуация». Клетка пытается срочно починить разрыв, а это чревато внесением случайных мутаций. Еще опаснее ситуация, когда «ножницы» (белок Cas9), которые должны внести разрыв, ошибаются с мишенью, — и в самых разных частях генома могут появиться нецелевые мутации.
При редактировании оснований двуцепочечного разрыва не происходит: специальный белок-редактор, вооруженный направляющей РНК, присоединяется к клеточной ДНК и просто заменяет одно основание на другое. Риск нецелевых мутаций гораздо ниже — по крайней мере, теоретически.
Нечто подобное можно провернуть и на уровне РНК
Терапия на основе редактирования оснований, которую разработала Beam, направлена на больных с редкими генетическим нарушением — дефицитом альфа-1-антитрипсина, при котором происходит тяжелое поражение легких и печени. Им ввели липидные наночастицы с двумя РНК: одна кодировала специальный фермент, который проводил редактирование; другая направляла РНК, указывающую, что именно редактировать. У всех трех пациентов, получивших высшую дозу препарата, уровень альфа-1-антитрипсина поднялся выше необходимого для защиты уровня.
Загружено с ошибкой.Схема генной коррекции схожа с редактированием генома CRISPR/Cas9, но потенциально более безопасна так как не предполагает внесение в ДНК разрывов. Рисунок на основе презентации компании.Beam Therapeutics
Еще один пример редактирования оснований прямо в организме человека, но уже с существенно большей «потенциальной аудиторией», в 2025 году представила компания Verve Therapeutics (позднее приобретена Eli Lilly за один миллиард долларов). Производитель получил разрешение от FDA на начало клинического исследования системного редактирования генома у пациентов с наследственно высоким уровнем холестерина (так называемой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией). Редактирование оснований в этом случае весьма прямолинейно — оно заключается в том, чтобы «выключить» ген, кодирующий белок PCSK9. Это источник многих проблем, а вот его природная положительная функция (если она вообще существует) до сих пор не известна.
Отключение PCSK9, по-видимому, полностью безопасно — есть люди с «природной» мутацией, инактивирующей белок, и у них наблюдаются только положительные эффекты. Вред же от PCSK9 в том, что он связывается с особым рецепторным белком на поверхности клеток, который в норме поглощает «плохой холестерин» («липопротеины низкой плотности», ЛПНП). Из-за этого клетки с разрушенным рецептором больше не могут поглощать и утилизировать «плохой холестерин», что неминуемо повышает его уровень в организме.
Новая терапия представляет собой одноразовую инъекцию, ведущую к инактивации гена, кодирующего PCSK9 (в его гене меняется буквально одно основание). На рынке уже есть несколько антител и РНК-препарат, снижающие уровень ЛПНП-холестерина. Их назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями для профилактики инфарктов и инсультов, но все они не раз и навсегда «излечивают» высокий уровень ЛПНП. Сейчас клинические исследования проходит вторая версия продукта, разработанного Verve (у первой были проблемы с безопасностью), и уже показана способность снижать уровень «плохого холестерина» до 53%. Для подтверждения эффективности придется подождать данных более долговременного наблюдения.
Первый препарат, действующий на причину нарколепсии
Нарколепсией страдает 20-40 человек на 100 тысяч населения, то есть это относительно нечастое, но очень неприятное заболевание. При нарколепсии хронически нарушены циклы сна и бодрствования. Например, днем может наступить внезапная непреодолимая сонливость, что явно несовместимо с хорошим качеством жизни и работоспособностью. Часто заболевание сопровождается внезапной потерей мышечного тонуса (катаплексией), сонным параличом и яркими галлюцинациями (все это не имеет отношения к наркомании, хотя название может вводить в заблуждение!).
Нарколепсия первого типа (NT1, с потерей мышечного тонуса) отличается очень низким уровнем нейропептида орексина в спинномозговой жидкости. Он отвечает за сон, бодрствование, аппетит, возбуждение и другие важные процессы. Снижение уровня орексина вызывается гибелью нейронов, которые его вырабатывают, что происходит почти всегда в результате аутоиммунных процессов.
Сейчас лечение нарколепсии ограничивается чисто симптоматическими препаратами, которые помогают снижать сонливость и потерю тонуса. Однако создание аналогов орексина, которые бы могли влиять на саму причину заболевания, до сих пор наталкивалось на неприемлемую токсичность. Препарат овепорекстон (oveporexton) компании Takeda стал первым веществом, способным действовать на рецептор орексина и показавшим впечатляющие результаты в исследовании третьей фазы. По сравнению с плацебо он существенно снижал сонливость, количество приступов засыпания и катаплексии.
Препарат представляет собой малую молекулу, которую можно принимать перорально; он хорошо проникает в мозг и избирательно связывается с рецептором орексина. Поскольку сам орексин — важный посредник множества процессов в мозге, не исключено, что использование таких аналогов, как овепорекстон, может быть полезно при лечении других заболеваний. Например, деменции, депрессии и прочих.
Профилактика гриппа — но без вакцин
Компания Cidara опубликовала в 2025 году интересные данные по профилактике гриппа одним уколом: защита в высшей дозе препарата составила целых 76% — именно настолько снижается вероятность заболевания при применении нового лекарства.
Препарат, получивший название CD388, устроен нетривиально: это несколько молекул старого противовирусного средства, «прикрепленных» к фрагменту антитела. Такая конструкция долго циркулирует в крови, поэтому одной инъекции хватает на весь сезон гриппа — причем против вирусов и типа A, и типа B. Иммунитет она не формирует, так что формально вакциной не считается.
История разработки тоже получилась остросюжетной. Компания несколько раз оказывалась на грани выживания, партнеры выходили из проекта, но в итоге данные оказались настолько убедительными, что в 2025 году Cidara купил фармгигант Merck за 9,2 миллиарда долларов. Теперь главное — подтвердить эффект в третьей фазе, результаты которой ожидают в ближайшие годы.
Клеточная терапия против миодистрофии Дюшенна
Миодистрофия Дюшенна долго оставалась одной из самых трудных мишеней для терапии. Она вызывается мутациями в одном из самых больших генов человека — дистрофине, — что приводит к постепенному ослабеванию мышц с возрастом. На рынке уже есть несколько РНК-препаратов и генная терапия для заболевания, но до сих пор не утихают споры насчет их эффективности — особенно на фоне высоких цен.
Компания Capricor пошла нестандартным путем: вместо исправления гена она использовала донорские клетки мышцы сердца, которые выделяют сигнальные молекулы и снижают воспаление. Приготовленные особым образом, эти донорские клетки (компания называет их кардиосферами) выделяют в окружающую среду экзосомы, а те снижают воспаление и фиброз в сердечной и скелетных мышцах. Кроме того, они содержат факторы, повышающие регенерацию тканей.
В исследовании третьей фазы ухудшение функций у пациентов замедлилось примерно наполовину, а сердечные показатели падали почти в 10 раз медленнее, чем у группы плацебо. Об излечении речи, конечно, не идет, но терапия заметно замедляла прогрессию болезни. На этих данных компания и надеется получить от FDA одобрение новой терапии.
Новые лекарства от малярии, которая убивает больше людей, чем оружие
Малярия остается главной причиной детской смертности в Африке. В 2023 году на континенте произошло примерно 246 миллионов случаев заболевания. Умерли 569 тысяч человек, в основном дети (даже от боевых действий во всем мире погибает гораздо меньше людей!). При этом к существующим препаратам на основе природного лекарства артемизинина (за него в 2015 году была вручена Нобелевская премия) у возбудителя малярии плазмодия постепенно вырабатывается устойчивость.
Как нельзя кстати в 2025 году подоспели результаты третьей фазы комбинации компании Novartis. В ее состав входят новый препарат ганаплацид (ganaplacide; открыт скринингом среди двух миллионов случайных соединений) и уже известное вещество лумефантрин (lumefantrine).
Исследование на полутора тысячах заболевших из 12 африканских стран показало, что комбинация вылечивает 99,2% пациентов, в то время как в контрольной группе (которой давали классическую комбинацию с артемизинином) эта доля значительно меньше — 96,7%. Единственное в чем новый препарат уступал старым, — это более высокий уровень побочных явлений, а именно рвоты, которая, видимо, объяснялась горечью порошка.
В медицинском сообществе идут споры, как теперь следует поступить: применять препарат уже сейчас, поскольку он более эффективен, либо оставить его на полке на черный день — пока не возникнет широкая резистентность к уже существующим противомалярийным средствам. В последнем случае существует опасность дождаться развития резистентности к одному из компонентов новой комбинации, ведь уже сейчас он применяется сольно. Сколько препарат будет стоить, Novartis официально не объявляла, но упоминала, что в основном будет раздавать его бесплатно.
В борьбе с малярией, помимо лекарств, используется две стратегии профилактики. Это, во-первых, вакцинация, эффективность которой находится в районе 75%; во-вторых, борьба с переносчиками — малярийными комарами.
К сожалению, в последние годы комары стали вырабатывать устойчивость к инсектицидам, поэтому в 2025 году ученые предложили еще один метод профилактики — попытаться убить плазмодий в организме комара, а не дожидаться, пока тот заразит человека.
Поначалу это пытались сделать уже существующими человеческими противомалярийными лекарствами — и хотя они проявляли активность, ее было недостаточно. Затем ученые стали подбирать соединения, которые действуют именно против «комариной» стадии плазмодия. Ими предполагалось пропитывать противомоскитные сетки, чтобы препарат проникал через лапки комара и убивал плазмодий в насекомом «на подлете» к человеку. Однако быстро выяснилось, что почти все отобранные соединения плохо проникают в организм насекомого. Медицинским химикам пришлось провести еще один раунд оптимизации структуры антималярийных молекул. После этого были выявлены два вещества, которые одновременно проникают через лапки комаров и, попав в организм, способны убивать плазмодий. Конечно, к этим веществам тоже могут возникнуть устойчивые мутации. Но ученые удостоверились, что такие плазмодии-мутанты не способны покинуть организм комара.
Если повезет, это может стать важным шагом на пути полного искоренения малярии в мире — сейчас ВОЗ ставит задачу уничтожить заболевание как минимум в 30 странах к 2030 году.
Генноинженерная почка свиньи для человека
Людей, у которых отказали почки, сегодня сначала переводят на диализ. Затем, при возможности, им проводят пересадку почки от донора. Донорских органов на всех не хватает, люди ждут пересадки годами — и многие так и не доживают до операции. Помимо этой очевидной проблемы, при пересадке почки от другого человека сохраняется опасность переноса вирусной инфекции, несмотря на все современные методы контроля.
Если бы нужные органы можно было пересаживать человеку от животных, это решило бы сразу ряд проблем. Однако до недавнего времени такого рода пересадки (ксенотрансплантация) были невозможны из-за межвидовых различий, которые заставляют иммунную систему атаковать пересаженный орган.
Решить проблему способна генная инженерия — с ее помощью донорский орган животного можно сделать более «человеческим» (лишить особо ярких иммунных маркеров другого вида), что должно принципиально снизить вероятность отторжения. Особенно полезной может оказаться уже упоминавшаяся выше технология генного редактирования CRISPR/Cas9, за которую в 2020 году была вручена Нобелевская премия.
Первую пересадку генноинженерной почки от свиньи к живому человеку провели в 2024 году в Больнице общего профиля Массачусетса в Бостоне. Тогда реципиент прожил два месяца и умер, по сообщению врачей, от не связанных с почкой причин. В 2024-м врачи провели еще две пересадки, однако оба раза (через 47 и 130 дней) почку пришлось удалить (она не справлялась со своей функцией) — и вернуть пациентов на диализ.
2025 год ознаменовался важной вехой: FDA разрешило провести двум компаниям полноценные клинические пересадки генноинженерной свиной почки.
Первая компания, eGenesis, продолжает исследования бостонской группы. Ее специалисты, чтобы сделать донорский орган более «человечным», внесли в свиной геном 69 отдельных правок: среди них выключение свиных генов, которые приводили к острому отторжению, введение человеческих генов, которые должны регулировать иммунный ответ, и инактивация многочисленных свиных ретровирусов, чтобы не перенести их реципиенту вместе с почкой. Кроме того, при трансплантации использовали специальный таргетный препарат, который должен был дополнительно подавить иммунную реакцию.
В итоге в 2025 году такие почки пересадили двум пациентам. У одного из них через восемь месяцев почка все же отказала, однако таким образом удалось установить рекорд длительности выживания генноинженерного органа в организме человека. Кстати, недавно тому же пациенту удалось получить человеческую почку от донора. Второму пациенту трансплантацию свиной почки провели позже, поэтому восьмимесячный рекорд пока не побит.
Вторая компания — United Therapeutics. Ее клиническое исследование генноинженерных почек началось только в октябре 2025 года, поэтому новостей по пролеченным пациентам пока нет. В этом варианте в геном свиньи было внесено меньше — всего 10 — генетических изменений. Ранее компания занималась аналогичной ксенотрансплантацией легких, сердца и печени, но там заметных успехов ей добиться не удалось — рискованные пересадки делали только совсем безнадежным пациентам, и они вскоре умирали. У пересадки почки есть преимущество: если что-то идет не так, пациента всегда можно вернуть на диализ.
Работы по генноинженерной ксенотрансплантации ведутся и в Китае.
Конечно, область трансплантации органов от генномодифицированных животных пока находится на совсем ранней стадии развития. Но нет сомнений, что по мере понимания механизмов отторжения и совершенствования методов генной модификации успешность таких операций будет повышаться. Возможно, когда-то нам удастся совсем отказаться от донорских человеческих органов и перейти на свиные.
Персональное генетическое лекарство всего за семь месяцев
Об этой истории мы уже писали: американские ученые в рекордные сроки разработали для мальчика с очень редким генетическим заболеванием персональный препарат, который позволил исправить врожденный генетический дефект. Медики фактически спасли ему жизнь: половина детей с таким заболеванием умирает уже в первые недели жизни, а у выживших развиваются очень тяжелые симптомы.
Сама по себе терапия такого типа не является новостью: редактирование уже стало одобренным способом лечения двух редких заболеваний: серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. Однако в случае ребенка из США речь идет уже не о лабораторном редактировании клеток, выделенных из организма, а о внесении изменений непосредственно в клетки человека посредством инъекций. Еще важнее то, что препарат впервые был изготовлен с учетом мутаций конкретного пациента — и только для него.
По последним данным, мальчик растет и развивается нормально, а прямо перед Новым годом начал делать первые шаги