Статины на протяжении десятилетий остаются краеугольным камнем профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако именно мышечная боль и слабость чаще всего становятся причиной отказа пациентов от терапии. Долгое время эти побочные эффекты объяснялись расплывчато — индивидуальной чувствительностью или общей токсичностью препаратов — без чёткого понимания биологического механизма.
Новое исследование показывает, что мышечные осложнения статинов имеют конкретную молекулярную основу, связанную с нарушением кальциевой регуляции в мышечной ткани.
Методы
Для изучения механизма действия статинов исследователи использовали криоэлектронную микроскопию — метод структурной биологии, позволяющий визуализировать белковые комплексы с почти атомным разрешением. С его помощью было подробно изучено взаимодействие статинов с рианодиновым рецептором первого типа (RyR1), главным кальциевым каналом скелетных мышц.
В нормальных условиях RyR1 функционирует как строго регулируемый канал, открывающийся лишь на короткое время во время мышечного сокращения. После этого он закрывается, предотвращая избыточный приток кальция и защищая мышечную клетку от повреждения.
Результаты
Результаты, опубликованные в Nature Communications, показали, что статины напрямую вмешиваются в работу RyR1. Связываясь с рецептором, препараты стабилизируют его в открытом состоянии, из-за чего кальций начинает бесконтрольно поступать внутрь мышечной клетки.
Постоянная кальциевая перегрузка нарушает внутриклеточный баланс, повреждает мышечные волокна и клинически проявляется болью, скованностью и повышенной утомляемостью. Этот механизм объясняет как распространённые лёгкие симптомы, так и редкие, но тяжёлые формы статин-индуцированного мышечного поражения.
Механизмы
Структурный анализ выявил необычный характер связывания статинов с RyR1. Внутри рецептора формируется полость, в которой одновременно фиксируются три молекулы препарата.
Первая молекула связывается с каналом в закрытом состоянии и подготавливает его к открытию. Две последующие закрепляют открытую конфигурацию, фактически блокируя способность канала закрываться. В результате кальциевый поток становится постоянным и физиологически неуместным.
Значение
С практической точки зрения эти данные имеют большое значение. Хотя тяжёлые мышечные осложнения встречаются редко, умеренные боли и слабость распространены значительно шире и часто приводят к преждевременному прекращению терапии.
Понимание точного механизма позволяет говорить о возможности создания новых поколений статинов — препаратов, которые сохранят кардиопротективный эффект, но будут лишены способности нарушать кальциевую регуляцию в мышцах.
Заключение
Новое исследование показывает, что мышечная боль при приёме статинов — не случайный побочный эффект, а следствие конкретного молекулярного взаимодействия. При этом клиническая польза этих препаратов остаётся значительной: данные о том, что статины снижают риск смертности у пожилых людей — исследование, подчёркивают необходимость не отказа от терапии, а её дальнейшего совершенствования на основе точных биологических механизмов.
Источник
- Steven Molinarolo, Carmen R. Valdivia, Héctor H. Valdivia, Filip Van Petegem. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-66522-0