В журнале Blood вышла статья врача-гематолога, доктора медицинских наук Екатерины Челышевой в соавторстве с врачом-гематологом Elisabetta Abruzzese университетской клиники S.Eugenio University Hospital (Рим). В статье рассматривается опыт ведения беременности у женщин с хроническим миелоидным лейкозом, приводятся клинические случаи и даются практические рекомендации для врачей.
Впервые на страницах этого высокорейтингового международного журнала опубликована схема ведения беременных с хроническим миелоидным лейкозом с возможностью применения отдельных ингибиторов тирозинкиназ (нилотиниба и иматиниба) во время беременности. В предыдущие годы возможность назначения этих препаратов не рассматривали из-за небольшого опыта применения и опасений развития врождённых аномалий. Однако их применение на поздних сроках беременности, после завершения периода органогегеза, показало свою безопасность.
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — заболевание с частотой выявления 0,7 случая на 100 000 человек, из них около 17% составляет женщины детородного возраста (по данным Российского популяционного исследования). Продолжительность жизни пациентов с ХМЛ увеличилась и приблизилась к общепопуляционной, в связи с чем вопросы планирования семьи становятся крайне актуальными. ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России имеет большой опыт ведения беременных с ХМЛ, на основании которого определены оптимальные условия для безопасного планирования беременности в период глубокой ремиссии заболевания, установлены показания к проведению терапии во время беременности и разработаны рекомендации по оптимальному выбору лечения . Благодаря новым схемам ведения с 2010-го по 2020-й год в 10 раз выросло среднегодовое число родов у женщин с ХМЛ, а всего с 2000 года у пациенток НМИЦ гематологии родилось более 180-ти детей, которые растут и развиваются нормально.
В статье приводится семь клинических случаев, представляем описание двух из них.
Клинический случай №1. Беременность на ранних сроках (менее 3-х лет) лечения ХМЛ
Пациентки, которые забеременели менее чем через 3-5 лет после установления диагноза ХМЛ, в особенности - при терапии иматинибом в первой линии лечения, не соответствуют критериям «стоп» и наблюдения в ремиссии без лечения. Даже если у них достигнут глубокий молекулярный ответ на момент начала беременности, его сохранение маловероятно в случае отмены лечения во время беременности, а нарастание экспрессии химерного гена BCR::ABL1 до высоких значений (более 1-10%) может предшествовать потере гематологической ремиссии и появлению новых мутантных опухолевых клонов. При принятии терапевтических решений в подобных случаях необходимо руководствоваться оценкой кинетики уровня BCR::ABL1 и сроками беременности.
У пациентки 30-ти лет с диагнозом хронической фазы ХМЛ при терапии иматинибом был получен оптимальный ответ на лечение: к 12 месяцам — большой молекулярный ответ, к 20-ти месяцам лечения — глубокий молекулярный ответ (BCR::ABL1 менее 0,01%), который сохранялся при повторной оценке. Через 2 года терапии иматинибом пациентка забеременела и прекратила прием иматиниба на 4-й неделе беременности. Это была ее первая незапланированная беременность, которую пациентка хотела сохранить. На момент отмены терапии был подтвержден глубокий молекулярный ответ (BCR::ABL1 0,003%). Пациентка отказалась от терапии интерфероном во время беременности, проводилось наблюдение без терапии и молекулярный мониторинг. На 12-й неделе беременности уровень BCR::ABL1 вырос до 0,11% (потеря большого молекулярного ответа), к 20-ти неделям уровень BCR::ABL1 значительно вырос и составил 13%, при этом гематологическая ремиссия сохранялась. После обсуждения с гематологом пациентка возобновила прием иматиниба в дозе 400 мг в день , начиная с 23-й недели. Лечение переносилось хорошо на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. На сроке 38 недель произошли самопроизвольные роды, родился доношенный здоровый мальчик (вес 2,9 кг, рост 52 см). Через два месяца после родов, при продолжении приема иматиниба, уровень BCR::ABL1 снизился до 0,049% (вернулся большой молекулярный ответ). В течение 5 лет наблюдения пациентка продолжает принимать иматиниб в дозе 400 мг, сохраняется глубокий молекулярный ответ. Развитие ребенка соответствует возрасту.
Клинический случай №2. Беременность на поздних сроках (более 3-х лет) терапии ХМЛ. Пациентка не является кандидатом для «стоп» и наблюдения в ремиссии без лечения.
Пациентке 30 лет, излечена от рака щитовидной железы в 2010 году с помощью хирургического вмешательства и радиометаболической терапии. В 2011 году пациентке установлен диагноз хронической фазы ХМЛ, промежуточный риск по Sokal. Был назначен иматиниб в первой линии лечения, однако из-за гематологической токсичности, выполнена смена на нилотиниб в дозе 800 мг; получен и сохранялся большой молекулярный ответ. Первая запланированная беременность в 2017 году завершилась выкидышем на ранних сроках (7 недель). Пациентка возобновила прием нилотиниба и вскоре после этого, в возрасте 37 лет, забеременела снова. Прием нилотиниба был прекращен на 3-й неделе беременности. Молекулярный мониторинг после отмены нилотиниба показал повышение BCR::ABL1: 0,033% на сроке 11 недель и 2,7% на сроке 20 недель. На сроке 23 недели пациентка возобновила прием нилотиниба в дозе 600 мг ежедневно, восстановлен большой молекулярный ответ (BCR::ABL1 0,032%) к 36 неделе беременности. На сроке 40 недель произошли самопроизвольные роды, родился здоровый мальчик (вес 2,74 кг, рост 48 см). Во время родов у пациентки выполнен забор материнской и пуповинной крови для определения концентрации нилотиниба. В плазме крови матери определялась концентрация нилотиниба 1,5 мг/л, что соответствует уровням, наблюдаемым у пациенток, получавших стандартные суточные дозы нилотиниба. В пуповинной крови нилотиниб не обнаруживался, что подтверждает его ограниченное проникновение через плаценту. Пациентка продолжила принимать нилотиниб в дозе 600 мг ежедневно. После родов у пациентки стабильно сохранялся глубокий молекулярный ответ, в связи с чем в 2024 году дозу нилотиниба снизили до 200 мг в день. Ребенку на настоящий момент 7 лет, развитие в норме.
Таким образом, представленные клинические случаи демонстрируют возможность безопасного применения иматиниба и нилотиниба на поздних сроках беременности, при тщательном контроле уровня химерного гена BCR::ABL1 на протяжении всей беременности и после ее завершения.