Ученые продемонстрировали, что ген PTPN2 играет ключевую роль в защите кишечника от патогенных бактерий, увеличение популяции которых связано с развитием воспалительных заболеваний кишечника.
К воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) относят болезнь Крона и неспецифический язвенный колит – хронические рецидивирующие заболевания, сопровождающиеся воспалением желудочно-кишечного тракта. Их развитие может быть обусловлено факторами окружающей среды и генетической предрасположенностью. Также у многих пациентов с ВЗК наблюдается изменение микробного состава, в том числе рост численности популяции адгезивно-инвазивной Escherichia coli (AIEC). Эта бактерия обладает высокой способностью к адгезии к эпителиоцитам слизистой оболочки кишечника за счет взаимодействия с белком CEACAM6, может проникать в них, а также выживать внутри макрофагов.
В ходе полногеномных ассоциативных исследований было выявлено более 240 генов, связанных с риском развития ВЗК. Наиболее перспективным в контексте патогенеза ВЗК оказался генетический вариант rs1893217, расположенный в некодирующей области гена PTPN2.
В норме PTPN2 помогает поддерживать здоровье кишечника, контролируя воспаление и поддерживая сбалансированный микробиом. Альтернативный аллель rs1893217 вызывает потерю функциональной активности белка PTPN2, который является негативным регулятором нескольких членов сигнального пути JAK-STAT. Отсутствие нормальной регуляции со стороны PTPN2 повышает восприимчивость клеток к инвазии AIEC за счет увеличения количества белка CEACAM6 на поверхности эпителиоцитов.
Выявленный механизм прямо указывает на возможность применения ингибиторов JAK для восстановления микробиома у пациентов, генетически предрасположенных к ВЗК. При этом несколько ингибиторов JAK уже одобрены для клинического применения при ВЗК, например, тофацитиниб применяется при язвенном колите средней и тяжелой степени тяжести. В дальнейшем может быть рассмотрена возможность применения этой группы препаратов для лечения болезни Крона.