«Неправильное» число хромосом в яйцеклетках (анеуплоидия) – одна из основных причин бесплодия, выкидышей, врожденных генетических аномалий детей, а также неудач при ЭКО, особенно у женщин позднего репродуктивного возраста. Важной причиной этой патологии является возрастная деградация одного из белков, участвующих в процессе клеточного деления. При изучении механизма этого процесса исследователи обнаружили возможный путь улучшения качества человеческих яйцеклеток
Как известно, наш основной наследственный материал содержится в виде последовательности ДНК в специальных клеточных органеллах – хромосомах. Все хромосомы представлены парой («отцовская» + «материнская»). При «обычном» клеточном делении (митозе) хромосомы удваиваются, «оригиналы» и их копии разделяются на два идентичных набора, которые расходятся к разным полюсам клетки. Затем сама родительская клетка делится на две дочерних «клона».
При мейозе – делении с образованием половых клеток – происходит не один, а два цикла деления. Хромосомы сначала также удваиваются, но в конечном итоге разделяются не на два, а на четыре набора. В результате образуется четыре половые клетки, каждая из которых несет «половинный» (гаплоидный) набором хромосом. И при оплодотворении гаплоидной яйцеклетки (ооцита) гаплоидным же сперматозоидом получится первая клетка нового организма, с обычным (диплоидным) набором.
Мейоз в незрелых женских яйцеклетках – длительный процесс, который значительно отличается от формирования сперматозоидов. У девочки такие клетки закладываются еще до рождения, начинают делиться во время внутриутробного развития, но затем процесс деления в них надолго останавливается.
После наступления половой зрелости одна или несколько будущих яйцеклеток каждый месяц возобновляют мейоз и завершают первое деление с формированием двух гаплоидных клеток, при этом каждая хромосома состоит из двух спаренных копий (хроматид). При этом сами клетки неравноценны: одна из них намного больше другой – именно она и станет позже зрелой яйцеклеткой.
Мейоз завершится только после оплодотворения этого ооцита сперматозоидом. Только тогда хроматиды разойдутся, клетка выбросит один набор хромосом в составе маленького полярного тельца, а второй набор соединится с набором хромосом сперматозоида.
И вот теперь мы подошли к сути. Сцепление сестринских хромосом и хроматид, удерживающее их вместе, называют когезией, и это явление критически важно для правильного распределения генетического материала при делении. Ведь если хроматиды разделятся преждевременно, они могут разойтись по дочерним клеткам случайным образом, увеличивая риск анеуплоидии – неправильного числа хромосом.
Когезия осуществляется в клетке с помощью белкового комплекса когезина, формирующего своего рода «кольцо», замыкающее хроматиды. Когезин появляется в ооцитах еще во время внутриутробного развития и с возрастом постепенно разрушается. Считается, что важную роль в его защите от преждевременного разрушения играют белки Шугошин – SGO2 и, предположительно, SGO1.
Ученые из Германии, Швейцарии и Чехии изучили действие этих белков в экспериментах на мышиных и человеческих ооцитах. В стареющие мышиные яйцеклетки вводили по отдельности и в комбинациях матричную РНК, на которой синтезируются белки SGO1 или SGO2, а также фракцию некодирующей регуляторной РНК, обычно считывающейся с центральных областей хромосом, где соединяются хроматиды. В результате этих манипуляций показатели «качества» мейоза улучшались. При этом выяснилось, что главным лимитирующим фактором служит белок SGO1 – при его недостатке полноценного восстановления когезии не происходило.
В экспериментах на человеческих яйцеклетках исследователи установили, что уровень белка SGO1 в хромосомах ооцитов у женщин старше 35 лет значительно снижен по сравнению с более младшим возрастом. При добавлении же в донорские человеческие ооциты мРНК, кодирующую SGO1, доля яйцеклеток с преждевременным расхождением сестринских хроматид снизилась с 53% (контроль) до 29%, т.е. чуть ли не вдвое!
Для более строгой оценки ученые провели парное сравнение контрольных и обработанных SGO1 яйцеклеток, взятых от одних и тех же доноров, и оказалось, что в каждом случае добавление этого белка снижало процент нарушений.
Таким образом, ученым удалось обнаружить новые механизмы, лежащие в основе возрастной анеуплоидии в яйцеклетках млекопитающих. Они доказали, что белок SGO1 действительно предотвращает преждевременное разделение сестринских хроматид, и что для поддержания SGO1-зависимой когезии необходимо, чтобы в месте их соединения шел активный синтез РНК. Полученные результаты закладывают основу для разработки терапевтических стратегий по улучшению качества яйцеклеток у женщин старшего репродуктивного возраста.
Фото: https://commons.wikimedia.org
Публикации по теме:
ЭКО: долгая история короткой встречи
Мужское бесплодие: Кто виноват, и Что делать?