Исследователи сделали важный шаг к созданию опиоидных анальгетиков, которые могут эффективно снимать боль, не вызывая смертельно опасного угнетения дыхания — главного риска при применении традиционных опиоидных препаратов. Молекулярные механизмы такого обезболивания частично перекликаются с тем, как действует морфин, что ранее подробно разбиралось в материале «Выяснен механизм, благодаря которому морфин облегчает боль».
Новые данные были опубликованы сразу в двух ведущих научных журналах — Nature и Nature Communications. В работах описан ранее неизвестный способ передачи сигнала в μ-опиоидных рецепторах — ключевых мишенях морфина, фентанила и других сильных обезболивающих.
Почему опиоиды одновременно лечат и убивают
μ-опиоидные рецепторы — это белки на поверхности нервных клеток, которые подавляют болевые сигналы при активации. Именно через них действуют опиоидные анальгетики, обеспечивая мощное обезболивание. Однако активация этих же рецепторов запускает и опасные побочные эффекты — прежде всего угнетение дыхания, лежащее в основе большинства смертельных передозировок.
Команда под руководством Лоры Бон из Университета Южной Флориды — колледжа медицины Morsani (USF Health Morsani College of Medicine) поставила цель разобраться, можно ли на молекулярном уровне отделить полезный анальгетический эффект от смертельно опасных реакций.
Сигнал, который можно развернуть
В классической модели фармакологии считается, что связывание опиоида с рецептором запускает односторонний внутриклеточный сигнальный каскад. Этот каскад одновременно отвечает и за обезболивание, и за развитие толерантности, и за угнетение дыхания при длительном применении морфина, оксикодона или фентанила.
Однако новое исследование показало: первый этап этой цепочки оказался обратимым. Некоторые экспериментальные соединения способны смещать сигнал не «вперёд», а в противоположном направлении.
Авторы обнаружили, что два новых вещества, введённые в крайне низких, сами по себе неэффективных дозах, усиливали обезболивающее действие морфина и фентанила, но при этом не усиливали угнетение дыхания. Это принципиально новое наблюдение для фармакологии опиоидных рецепторов.
Почему это не лекарство и не «прорыв завтра»
Важно подчеркнуть: изученные молекулы не являются кандидатами в препараты. При более высоких дозах они всё равно подавляют дыхание, а их токсичность, влияние на зависимость и другие побочные эффекты не изучены. Клинических испытаний не проводилось, и в ближайшее время они не ожидаются.
Реальная ценность работы — в другом. Исследование даёт концептуальный каркас для будущей разработки опиоидов, которые могли бы сохранять обезболивающий эффект, но при этом реже запускать смертельно опасные сигнальные пути. Для нейробиологии боли и медицины это фундаментально важный шаг, хотя и далёкий от практического применения.
Связь с предыдущими открытиями — и их пределы
Ранее лаборатория Бон уже описала экспериментальное соединение SR-17018, которое у животных не вызывало толерантности и угнетения дыхания, несмотря на воздействие на тот же рецептор, что и классические опиоиды. Новый механизм «обратного» сигнала, вероятно, частично объясняет этот эффект, но сам по себе не гарантирует безопасность.
История разработки опиоидов показывает, что многие молекулы, выглядевшие перспективно в лаборатории, оказывались либо токсичными, либо неэффективными при переходе к человеку. Авторы прямо подчёркивают этот риск.
Значение за пределами обезболивания
Открытие может быть важно не только для терапии боли. Похожие механизмы обратной передачи сигнала, по мнению авторов, могут существовать и у других рецепторов — например, серотониновых, которые являются ключевыми мишенями при лечении депрессии и психотических расстройств.
Таким образом, работа расширяет фундаментальные представления о том, как функционируют рецепторы, связанные с G-белками — крупнейшим классом лекарственных мишеней в человеческом организме.
Итог
Это исследование не предлагает безопасную замену морфину и не решает проблему опиоидной зависимости.
Но оно даёт редкое и ценное понимание того, как можно принципиально иначе управлять действием опиоидных рецепторов.
Это не клинический прорыв.
Это прорыв в понимании того, где именно опиоиды становятся смертельно опасными — и где у науки появляется шанс это изменить.
Источник
- Edward L. Stahl, Matthew A. Swanson, Vuong Q. Dang, Michael D. Cameron, Nicole M. Kennedy, Thomas D. Bannister, Laura M. Bohn. GTP release-selective agonists prolong opioid analgesic efficacy. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-09880-5
- Laura M. Bohn, Edward L. Stahl. Characterization of the GTPγS release function of a G protein-coupled receptor. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-66516-y