Иммунотерапия рака работает не на всех пациентах, и одной из причин являются встроенные в опухоль механизмы выживания. Австралийские исследователи обнаружили, что ген TAK1 действует как скрытый «предохранительный выключатель», защищающий раковые клетки от мощных сигналов, генерируемых CD8⁺ Т-клетками, основными клетками-киллерами иммунной системы. Именно поэтому в некоторых случаях иммунотерапия может оказаться неэффективной. Результаты работы опубликованы в журнале Cell Reports.
TAK1 был идентифицирован во время масштабного генетического скрининга, целью которого был поиск генов, помогающих раковым клеткам выживать после атак CD8⁺ Т-клеток. «Известно, что TAK1 способствует выживанию раковых клеток и блокирует их гибель. Однако мы не знали, что опухоли используют именно эту тактику, чтобы избежать уничтожения иммунной системой», — поясняет доктор Энн Хубер (Anne Huber), ведущий автор исследования. Для проверки гипотезы в ходе исследования ученые подавили экспрессию этого гена с помощью технологии CRISPR/Cas9. В доклинических моделях с типичной иммунной функцией команда обнаружила, что опухоли, лишенные TAK1, плохо растут, то есть иммунная система способна лучше контролировать такие раковые клетки.
«Когда TAK1 блокируется, иммунные сигналы, генерируемые CD8⁺ Т-клетками, запускают пути самоуничтожения раковых клеток. Без TAK1 они теряют ключевой белок cFLIP, который обычно предотвращает их гибель, и становятся гораздо более чувствительными к иммунной атаке», — уточняют исследователи. «TAK1 похож на амортизатор, который позволяет раковой клетке выдержать самые сильные удары иммунной системы. Уберите его — и опухоль рухнет под натиском иммунной атаки», — добавляет соавтор работы доктор Тирта (Марио) Джаджави (Tirta (Mario) Djajawi).
«Блокировка TAK1 может сделать современную иммунотерапию эффективнее, лишив опухоли этой защиты», — говорит доктор Джаджави. Благодаря нокауту TAK1 уничтожение раковых клеток иммунной системой происходит гораздо продуктивнее, что открывает путь к созданию более эффективных методов лечения. Блокирование TAK1 может повысить результативность и существующих терапевтических методов.
Работа проводилась на различных типах рака, но особое внимание уделялось меланоме — заболеванию, которое часто лечат иммунотерапией. По данным за 2022 год, в мире ежегодно диагностируется около 330 000 случаев меланомы, и она уносит 60 000 жизней, что подчеркивает актуальность поиска способов повысить эффективность лечения.
В дальнейшем команда планирует сосредоточиться на разработке методов блокировки TAK1 — в частности, с помощью инновационной технологии жидких наночастиц — и на тестировании комбинации такого подхода с существующими видами иммунотерапии.
Источник: medicalxpress.com