Ученые предложили новый метод синтеза органических соединений, применяемых в фармацевтике, который бросает вызов устоявшимся представлениям в катализе. Исследователи показали, что простой и недорогой катализатор — хлорид рутения (III) — может демонстрировать хорошую селективность в жестких условиях, при этом в качестве восстановителя использовался отход металлургического производства. Метод позволил получить, в том числе, ценные фармпрекурсоры, такие как азаперон и донепезил, которые нужны при производстве ветеринарных препаратов, а также лекарств для лечения болезни Альцгеймера. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Journal of Catalysis.
В современной органической химии существует устоявшееся правило: для достижения высокой селективности реакции требуются мягкие условия (низкие температура и давление). Однако переход к мягким условиям приходится компенсировать использованием подходящего катализатора, причем повышение его активности и селективности достигается за счет введения лигандов, которые часто требуют многостадийного и трудоемкого синтеза. В то же время, использование простых катализаторов или экстремальных условий традиционно ассоциируется с падением селективности и образованием побочных продуктов. Однако работа международной группы ученых с российскими химиками опровергает это убеждение.
«Наша работа — это вызов традиционному мышлению. Мы показали, что простая соль рутения способна направлять реакцию с высокой точностью, если довериться жестким условиям. Более того, мы выяснили, что увеличение температуры не снижает, а, напротив, резко повышает селективность процесса, что в целом противоречит сложившимся взглядам химика-исследователя», — отмечает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Евгения Подъячева, научный сотрудник ИНЭОС РАН и НИУ ВШЭ.
Особенностью разработанного метода является использование конвертерного газа — крупнотоннажного отхода сталелитейного производства, состоящего в основном из монооксида углерода (CO), диоксида углерода (CO₂) и азота. Обычно этот газ просто сжигают, но ученые нашли ему ценное применение, используя его основной компонент CO в качестве восстановителя. Это не только решает проблему утилизации промышленных отходов, но и обеспечивает высокую селективность, так как конвертерный газ не содержит водорода и не вызывает нежелательного восстановления других функциональных групп в молекуле.
В рамках исследования была успешно проведена реакция восстановительного алкилирования между различными кетонами и альдегидами. Метод продемонстрировал широкую субстратную специфичность, позволяя работать с соединениями, содержащими гетероциклы, галогены, защитные группы и другие чувствительные фрагменты. Важно, что метод позволяет сохранять эти группы в целевом продукте, что критически важно для синтеза сложных лекарственных молекул.
«Мы получили целую библиотеку β-арилкетонов — важных строительных блоков для фармацевтики. Важным результатом стал синтез предшественников реальных лекарств, таких как азаперон (препарат ветеринарного назначения) и донепезил (препарат для лечения болезни Альцгеймера), с хорошими выходами. Это доказывает практический потенциал нашего подхода для медицины», — рассказывает Александра Балалаева, один из авторов исследования, младший научный сотрудник ИНЭОС РАН.
Механистические исследования показали, что необычное поведение катализатора связано с динамическим равновесием различных рутениевых комплексов в реакционной смеси. При повышении температуры равновесие смещается в сторону образования активных каталитических частиц, которые и обеспечивают высокую селективность реакции. Добавление же традиционных для катализа лигандов, например, фосфинов, полностью подавляет процесс.
«Эта работа показывает, что простота тоже может быть синонимом эффективности. Мы надеемся, что наш пример вдохновит химиков по всему миру пересмотреть взгляд на, казалось бы, устоявшиеся догмы и сначала обращаться к простым и недорогим каталитическим системам для решения текущих задач, ведь они тоже могут сработать», — подводит итог руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, главный научный сотрудник Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, доктор химических наук Денис Чусов.
Работа выполнена международным коллективом ученых из Института элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН, Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики» (Москва), Института катализа имени Лейбница (Германия) и Технического университета Остравы (Чехия).
***
Больше результатов исследований грантополучателей Российского научного фонда и актуальных новостей из мира науки доступны в социальных сетях РНФ Вконтакте и Телеграм. Подписывайтесь на канал РНФ в национальном мессенджере MAX.