Почему лечение редкого нейромышечного заболевания остается одним из самых сложных вызовов современной медицины — и какое будущее открывают генные технологии.
Миодистрофия Дюшенна (МДД) — редкое заболевание, которое поражает в основном мальчиков. Незаметно развиваясь день за днём, оно по капле забирает их мышечную силу. В России, по оценкам экспертов, может быть около 3-4 тысяч детей с этим диагнозом, но пока выявлено меньше 2 тысяч. Какую терапию могут получить те, кому удалось узнать о заболевании вовремя, и что меняется благодаря поддержке фонда «Круг добра» и ранней диагностике — об этом мы поговорили с президентом благотворительного фонда «Гордей» Татьяной Гремяковой.
Большой ген — большие проблемы
— Татьяна Андреевна, что вызывает миодистрофию Дюшенна? Почему это заболевание считается таким сложным в плане подбора эффективного лечения?
— Причиной заболевания становятся мутации в гене DMD, который отвечает за производство белка дистрофина. Этот белок крайне важен для организма: он входит в состав всех скелетных мышц, включая те, что обеспечивают наше дыхание, а также в ткани миокарда. Особенность заболевания в том, что она медленно, но верно прогрессирует. А куративной терапии до сих пор нет, и причин у этого несколько. Первая — ген дистрофина является одним из самых больших генов человека, в него входят более 2 миллионов пар нуклеотидов. Для сравнения, ген, который повреждается при спинальной мышечной дистрофии (СМА), в 1,5 тысячи раз меньше гена дистрофина. Для него смогли создать аденовирусный вектор, который доставляет в клетки здоровую копию поврежденного гена. Для миодистрофии Дюшенна с её огромным геном так сделать не получается.
Вторая причина — ген DMD в силу своего большого размера чрезвычайно мутабелен. Опять можно сравнить со СМА — её в 95% случаев вызывает одна мутация, поэтому пациентам подходят одни и те же лекарства. При миодистрофии Дюшенна описано почти 8 тысяч мутаций разной локализации и разного типа. Эти факторы очень сильно усложняют создание эффективного лекарственного средства.
Кроме того, заболевание орфанное, то есть редкое, пациентов немного, и все разработки очень дорогие. В нашей стране ситуацию с лекарственным обеспечением изменило только прорывное решение государства — организация фонда «Круг добра». С его помощью Россия по уровню обеспеченности лекарственными препаратами для лечения миодистрофии Дюшенна находится на одном из первых мест в мире. Больше 750 детей (практически половина из диагностированных) получают лечение.
— Как сегодня лечат пациентов с МДД, и насколько эффективна эта терапия?
— Стандартная терапия МДД представляет собой целый комплекс мер, который был сформирован на базе многолетнего международного опыта. В основании этой пирамиды лежит ранняя диагностика, затем идёт предупреждение вторичных осложнений (например, контрактур в голеностопных суставах) с помощью физической терапии и сохранение мышц посредством приема глюкокортикостероидов. Ежедневные растяжки и стероиды — как две руки, которые поддерживают ребенка. Это необходимая база, на которую накладывается все остальное.
Кроме того, обязателен прием витамина D, потому что у всех наших детей он на критически низком уровне. Это опасно такими осложнениями, как остеопения и остеопороз. При ослабленных костях значительно возрастает риск переломов, а переломы — это вторая причина, по которой наши дети теряют способность ходить. Повышение уровня витамина D помогает снизить риски таких переломов в разы.
С шести лет к базовой терапии добавляется кардиопревенция — препараты для сохранения миокарда и профилактики кардиомиопатии, которая обычно развивается у детей бессимптомно.
Стандартная терапия не устраняет причину миодистрофии Дюшенна, но так мы превращаем это заболевание из фатального детского в тяжелое хроническое. Без лечения дети теряют навык ходьбы к 10-12 годам, а к 12-14 начинают испытывать большие проблемы с дыханием. При стандартной терапии они могут ходить до 15 лет, а дыхательная недостаточность откладывается до третьего десятилетия жизни, а может быть, её вообще не будет.
Благодаря стандартной терапии у нас появляется большое количество сохранных взрослых пациентов, которые самостоятельно дышат, могут себя обслуживать, социализированы, получают образование и даже работают. И это совершенно другая жизнь для всей семьи.
Новые варианты лечения
— Есть ли сегодня варианты терапии, которые потенциально могут победить МДД полностью?
— Помимо симптоматического лечения сегодня у нас также есть патогенетическое — то есть терапия, нацеленная не на симптомы, а на механизм их развития. Эти препараты обеспечивают мышцы белком дистрофином — его усеченной, но всё-таки функциональной версией. Появляясь в клеточных мембранах, он стабилизирует и укрепляет клетки мышц.
При своевременном начале этой терапии можно сильно замедлить прогрессирование заболевания, сохранить и даже улучшить функциональность мышц, обеспечить ребенку более высокое качество жизни и увеличить её продолжительность.
Но в какой степени, этого мы пока не знаем. Потребуется минимум 10 лет реальной клинической практики, чтобы можно было оценить его долгосрочную эффективность.
— Какие препараты патогенетического действия сегодня зарегистрированы в мире и в России? Какие из них закупает фонд «Круг добра»?
— Аталурен, препарат для перорального приема, помогает сделать так, чтобы при чтении гена и создании инструкции по сборке белка не происходило преждевременной остановки, которая возникает из-за так называемой нонсенс-мутации. Это позволяет синтезировать полноценный дистрофин.
Вилтоларсен, инфузионный препарат, «скрывает» 53-й экзон (участок гена) при чтении гена, благодаря чему другие, неповрежденные участки могут правильно соединиться и предоставить информацию для создания укороченного, но всё же частично функционального дистрофина. Этот препарат подходит при другой группе мутаций — некоторых делециях.
По тому же принципу действует еще три препарата — этеплирсен, голодирсен и касимерсен (его пациентам закупают регионы). Это таргетная терапия, которая подходит только 30-40% пациентов.
Пятый препарат, деландистроген моксепарвовек, это генная терапия, которая вводится один раз и дает организму возможность самостоятельно синтезировать микродистрофин — укороченный, но функциональный вариант белка. Этот препарат подходит большему количеству пациентов. В 2024 году благодаря «Кругу добра» его получили сто российских детей от 4 до 6 лет. Потом были опубликованы дополнительные данные по второму году клинических исследований и было показано, что препарат работает и в более старшей возрастной группе от 6 до 9 лет. Тогда еще примерно 100 детей получили препарат от фонда «Круг добра».
— Этот препарат подходит всем детям?
— Нет, есть ряд мутаций, при которых его вводить нельзя. Они связаны с работой иммунной системы. Если у ребенка есть такая мутация, препарат не подходит. Второе ограничение — наличие антител к носителю препарата, аденовирусу. Третье ограничение — это способность ребенка ходить (амбулаторность), препарат во всем мире показан только амбулаторным детям, это ограничение связано с безопасностью.
— Можно ли ожидать появления более универсального лечения, эффективного при любых мутациях гена дистрофина?
— Наука не стоит на месте. Сейчас идут разработки препаратов второго поколения, которые будут более эффективными (смогут обеспечивать выработку не 1-3% дистрофина, а 5-15%) и пролонгированными. Например, сейчас препараты для пропуска экзонов нужно вводить ребенку еженедельно, для этого требуется постоянно ездить в больницу на инфузию. Новые препараты нужно будет вводить один раз в месяц. При этом эффективность препарата будет проявляться не через год, а уже через 2-3 месяца.
По генозаместительной терапии тоже ведутся разработки препаратов. Одно из направлений — снижение дозы (и как следствие — нагрузки на организм) вирусного препарата. Второе направление — попытка соединить два-три вируса, каждый из которых будет нести свой фрагмент гена дистрофина. Так, чтобы потом при освобождении в ядре клетки эти фрагменты гена могли встретиться, соединиться и образовать целый ген дистрофина. Это позволит синтезировать не микродистрофин, а полноценный функциональный белок. Третье направление — создание универсальных малых молекул, которые влияют на вторичные патологические процессы, например, замедляют процесс разрушения мышц.
Разработки ведутся, и я думаю, что в перспективе 5 лет у нас будет уже другое поле лекарственной терапии.
— Какую роль в комплексной помощи играют физическая терапия и реабилитация? Нужны ли занятия, если ребенок получает лечение?
— Если препараты генозаместительной терапии будут доступны с возраста двух лет, когда ребенок еще абсолютно сохранен, и препараты будут действовать эффективно и пролонгированно, патологические процессы будут менее выражены. Облик заболевания изменится. При сохранности мышц контрактуры будут образовываться реже, а значит потребность в физической терапии будет ниже, чем сейчас.
Но пока физическая терапия входит в «золотой стандарт». В стране доступ к ней очень ограничен. Однако в 2025 году фонд «Гордей» получил президентский грант на реализацию проекта «Физическая терапия и реабилитация детей с МДД» и теперь совместно с Российской детской клинической больницей (РДКБ), ФДРЦ «Кораблик» и ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УДП РФ активно работает над тиражированием стандартов и практик высокотехнологичной курсовой реабилитации, развитием сообщества реабилитологов и созданием системы домашнего патронажа для пациентов с МДД в регионах. В программу входит обучение медицинских и помогающих специалистов и родителей навыкам реабилитации, физической терапии и ухода на дому. Эта система поможет компенсировать дефицит услуг в отдаленных регионах и сделать высокотехнологичную реабилитацию доступной большему количеству детей.
Диагностика как возможность, которую нельзя упустить
— Как изменился подход к диагностике в последние годы? Удается ли выявлять заболевание раньше?
— Многие годы наши пациенты жили за завесой неверных диагнозов: гепатит, ДЦП, перинатальное поражение нервной системы, аутизм, плоскостопие. Поэтому для фонда «Гордей» в качестве приоритетного направления работы мы выбрали раннюю диагностику, потому что чем раньше начать лечение при миодистрофии Дюшенна, тем лучше сохраняются навыки ходьбы, моторные функции, ниже риск осложнений, включая кардиомиопатию и дыхательную недостаточность.
Все пять лет нашей работы мы идем по этому треку. Говорим на всех уровнях о том, почему это нужно, стремимся повысить информированность и орфанную настороженность педиатров, которые должны заподозрить заболевание на первичном приеме.
— И напоследок — что бы вы хотели сказать родителям, которые только столкнулись с диагнозом миодистрофии Дюшенна у своего ребёнка?
— Знание диагноза — это возможность как можно раньше начать стандартную терапию и значительно замедлить прогрессирование заболевания. В фонде «Гордей» работает специальная годовая программа поддержки для новых семей: мы ведем каждую семью по особому плану, поддерживаем родителей психологически, маршрутизируем для получения современной терапии и помогаем бережно и осознанно растить наших «космических» детей. Мы их так называем, потому что у них много особенностей — и физических, и эмоциональных. А ещё это отсылка к Маленькому Принцу из книги Антуана де Сент-Экзюпери. Это своеобразный символ фонда «Гордей», метафора уникальности пути наших детей.
Кроме того, ранняя постановка диагноза — это возможность получить инновационное лечение через фонд «Круг добра». Еще пять лет назад эта дорогостоящая терапия была недоступна, но сейчас ситуация поменялась кардинально! Современные препараты доступны бесплатно, и важно сделать все нужные шаги вовремя, чтобы максимально сохранить функции и качество жизни ребёнка. Вместе мы — сильнее Дюшенна!
Подготовила Татьяна Булыгина.
Еще больше историй о людях с необычными заболеваниями – на портале «Помощь редким».